Terapias imunomoduladoras são frequentemente usadas com produtos biológicos para reduzir o desenvolvimento de anticorpos e permitir que mais pacientes obtenham uma resposta completa.
No início do mês, a Food and Drug Administration (FDA) aprovou o uso da coadministração de metotrexato e KRYSTEXXA® (pegloticase), expandindo o tratamento para pacientes com gota.
Gota – definição e tratamento
A gota é definida como uma artrite inflamatória secundária a depósito de cristais de urato monossódico (ácido úrico) no líquido sinovial. Acomete cerca de 3% da população mundial, sendo bem mais comum em homens (proporção 7:1). Em mulheres, a doença tem seu pico aos 50 anos, pois o estrogênio tem efeito uricosúrico.
A doença decorre da hiperuricemia (níveis acima de 7mg/dl), e pode ocorrer por aumento da produção de ácido úrico, ou redução da sua eliminação (presente em 90% dos casos).
No entanto, é importante ressaltar que a hiperuricemia não é sinônimo de gota: pacientes com níveis elevados de uricemia podem não apresentar a doença. A gota decorre de longos períodos com ácido úrico elevado em pacientes com predisposição para desenvolvimento da doença.
Pacientes predispostos geneticamente e com níveis elevados de ácido úrico na circulação acabam tendo depósito de cristais de urato monossódico em diversos tecidos do corpo na forma de tofos. Quando há depósito nas articulações, os neutrófilos buscam fazer a fagocitose desses cristais levando a liberação de citocinas inflamatórias desencadeando um processo inflamatório.
Os objetivos do tratamento incluem: aliviar as crises aguda, evitar novas crises, evitar complicações e combater causas associadas. Com o tratamento precoce e correção dos níveis de ácido úrico, o prognóstico é favorável.
Visto que a doença decorre, na maioria dos pacientes, por redução de eliminação de ácido úrico, o pegloticase é uma opção terapêutica interessante, pois reduz o excesso de ácido úrico produzido, convertendo-o em um metabólito inativo e de fácil eliminação.
As limitações? A grande maioria dos pacientes desenvolve anticorpos contra a droga, além de ainda não ser comercializado no Brasil.
Pegloticase e Metotrexato – mecanismos de ação
O Pegloticase (KRYSTEXXA®) é uma forma recombinante peguilada da enzima urato-oxidase (também conhecida como uricase). Sua função não é a de inibição da formação do ácido úrico, mas sim de conversão do ácido úrico em um metabólito inativo e solúvel em água, a alantoína.
Seu uso é indicado para o tratamento da gota crônica em pacientes que não conseguiram normalizar o ácido úrico sérico, cujos sinais e sintomas são inadequadamente controlados com inibidores da xantina oxidase ou para os quais esses medicamentos são contraindicados. O seu uso não é recomendado para o tratamento de hiperuricemia assintomática.
Cerca de 90% dos pacientes em uso de pegloticase desenvolvem anticorpos contra a droga. A coadministração de KRYSTEXXA® com o metotrexato (um antimetabólito) é uma opção terapêutica utilizada para pacientes com gota não controlada, a fim de reduzir o desenvolvimento de anticorpos que podem afetar a eficácia do tratamento com produtos biológicos.
Aprovação do uso combinado
A aprovação do uso de KYSTEXXA® + Metotrexato utilizou como base o estudo randomizado MIRROR (Methotrexate to Increase Response Rates in Patients with Uncontrolled Gout Receiving KRYSTEXXA trial), que mostrou melhora significativa e resposta sustentada do paciente ao tratamento combinado em comparação ao uso de pegloticase isolado.
Nesse estudo, os adultos participantes apresentavam gota não controlada, e foram randomizados para receber metotrexato (15 mg/semana) ou placebo por quatro semanas e, em seguida, tratamento com KRYSTEXXA® com metotrexato ou KRYSTEXXA® com placebo por 52 semanas.
Como desfecho primário, foi avaliada a proporção de respondedores definido como ácido úrico sérico (sUA) <6 mg/dL pelo menos 80% do tempo durante as semanas 20 a 24. Os desfechos secundários do estudo incluíram a proporção de respondedores durante as semanas 48 – 52, e a proporção de participantes com resolução completa de pelo menos um tofo, e nenhum novo ou mostrando progressão na última semana.
Os dados do estudo mostraram um aumento de mais de 30 pontos percentuais na eficácia do tratamento, além de uma redução acentuada das reações à infusão. Durante o período de tratamento, 4% dos pacientes que receberam o tratamento com metotrexato experimentaram reações à infusão, em comparação a 31% dos pacientes que receberam o pegloticase com placebo.
Se quiser saber mais sobre o estudo clínico, acesse a plataforma ClinicalTrials.gov com o identificador NCT03994731 ou clique aqui.
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Referências:
FDA Approves KRYSTEXXA® (pegloticase) Injection Co-Administered With Methotrexate, Expanding the Labeling to Help More People with Uncontrolled Gout Achieve a Complete Response to Therapy. 07/08/22.
Data Presented from the MIRROR Randomized Controlled Trial Demonstrate KRYSTEXXA® (pegloticase injection) Plus Methotrexate Resulted in Significant Improvement in Efficacy and Safety (Infusion Reactions) Compared to KRYSTEXXA Monotherapy. 06/01/22.
Horizon Therapeutics Ireland DAC. Study of KRYSTEXXA® (Pegloticase) Plus Methotrexate in Participants With Uncontrolled Gout (MIRROR RCT). ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03994731.
FDA Approves Combination Pegloticase and Methotrexate for Refractory Gout – Medscape – Jul 11, 2022.
