A COVID-19 pode causar manifestações neurológicas, com vários sintomas podendo permanecer por meses após a infecção – condição chamada de COVID longa, ou síndrome pós-covid. Entre as alterações causadas no cérebro, está o envelhecimento desse órgão, com a presença de células senescentes.
Para tentar reverter esses efeitos, um estudo publicado na Nature no mês passado mostra a investigação do efeito de medicamentos senolíticos, ou seja, que combatem o envelhecimento, em modelos organoides cerebrais sintéticos (cultivados em laboratório a partir de células-tronco humanas).
O que acontece na COVID longa?
Sintomas relacionados à síndrome pós-infecção de COVID-19, também chamada de COVID longa, estão emergindo como um quadro clínico frequente. Estudo recentes têm mostrado que a maioria dos pacientes com COVID-19, incluindo aqueles com ou sem comorbidades e até mesmo pacientes assintomáticos, frequentemente experimentam uma variedade de complicações neurológicas.
A COVID longa tem ganhado notável atenção, com pacientes relatando manifestações persistentes como hiposmia, hipogeusia, distúrbios do sono e comprometimento cognitivo substancial – afetando aproximadamente um em cada quatro casos de COVID-19. Esses sintomas clínicos são apoiados por amplas evidências de infectividade do SARS-CoV-2 em vários tipos celulares do sistema nervoso, além de mudanças estruturais significativas nos cérebros dos pacientes.
Além disso, análises de transcritos a partir de tecido cerebral post-mortem indicam associações entre o declínio cognitivo observado em pacientes com COVID-19 grave e assinaturas moleculares de envelhecimento cerebral. Ou seja, parece que a doença causa efeitos no cérebro semelhantes ao envelhecimento fisiológico.
Em concordância com essa observação, biópsias post-mortem de pacientes mostram que pulmões infectados pelo SARS-CoV-2 acumulam níveis marcadamente mais altos de senescência em comparação com seus homólogos (controles pareados por idade) não infectados. Essa característica presente nas células contribui tanto para o envelhecimento do organismo quanto para comorbidades, como condições degenerativas crônicas.
Importante notar que, embora haja dados recentes mostrando a influência das células senescentes na neurodegeneração e no declínio cognitivo em camundongos (tanto em modelos de neuropatologia quanto em modelos envelhecidos fisiologicamente), a sua contribuição para a patologia da COVID-19 no sistema nervoso central e para o envelhecimento cerebral humano permanece desconhecida.
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O papel das células senescentes
Na última década, muitos estudos foram realizados para tentar administrar as células senescentes. Entre as estratégias adotadas, a remoção farmacológica de células senescentes com drogas senolíticas tornou-se uma das intervenções mais exploradas, com muitos estudos atualmente em ensaios clínicos humanos.
Entre os grupos estudados, a combinação de dasatinibe (um antineoplásico) com quercetina (flavonoide) e fisetina (também um flavonoide), apresenta permeabilidade à barreira hematoencefálica após administração oral, tornando essas formulações particularmente valiosas para testar a contribuição da senescência no cérebro in vivo.
Ao analisar a expressão gênica nos organoides cerebrais, os pesquisadores encontraram uma redução da expressão de genes relacionados à senescência promovida pelos fármacos senolíticos.
Os pesquisadores também analisaram os efeitos de infecções por SARS-CoV-2, Zika (ZIKV) e encefalite japonesa (JEV) no cérebro. Relataram um enriquecimento de células senescentes em tecido cerebral post-mortem de pacientes com COVID-19, e mostraram um papel direto para o SARS-CoV-2, Zika e encefalite japonesa em provocar senescência celular em organoides cerebrais humanos.
A triagem de variantes do SARS-CoV-2 identificou a variante Delta (B.1.617.2) como a que exerce a mais forte indução de senescência celular em organoides cerebrais humanos, e a análise de transcritos indicou que a senescência celular provocada por vírus é diferente da senescência celular em organoides não infectados.
Tratamento senolítico na síndrome pós-covid
Os cientistas mostraram que o tratamento senolítico de organoides cerebrais infectados pelo SARS-CoV-2 removeu seletivamente células senescentes, diminuiu a inflamação e reduziu a expressão de RNA do SARS-CoV-2, indicando um papel das células senescentes na facilitação da retenção viral.
Para obter relevância in vivo dessas descobertas, os pesquisadores examinaram os efeitos do tratamento com senolíticos em camundongos transgênicos que foram previamente infectados com o SARS-CoV-2.
Os experimentos in vivo demonstraram que os senolíticos melhoraram o desempenho clínico e a sobrevivência, reduziram a carga viral no cérebro, melhoraram a sobrevivência de neurônios dopaminérgicos, diminuíram a astrogliose e atenuaram a senescência e a expressão gênica relacionada à infecção nos cérebros de camundongos infectados.
Essas descobertas sugerem, portanto, um papel prejudicial da senescência induzida pelo vírus na aceleração da inflamação cerebral. Além disso, os estudos mostram um papel terapêutico potencial para os senolíticos no tratamento da neuropatologia da COVID-19.
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Referências:
CNN. Iasmin paiva. Estudo identifica remédios que podem reverter envelhecimento do cérebro após Covid. 2023. https://www.cnnbrasil.com.br/saude/estudo-identifica-remedios-que-podem-reverter-envelhecimento-do-cerebro-apos-covid/. Acesso em 28 de novembro de 2023.
Aguado, J., Amarilla, A.A., Taherian Fard, A. et al. Senolytic therapy alleviates physiological human brain aging and COVID-19 neuropathology. Nat Aging (2023). https://doi.org/10.1038/s43587-023-00519-6.
