Conteúdo atualizado conforme evidências recentes sobre HLA-B27, incluindo o papel dos critérios ASAS, mecanismos fisiopatológicos atuais e dados do Lancet (2025) e Nature Reviews Rheumatology (2025).
O que é o HLA-B27?
O HLA-B27 é uma molécula de superfície celular pertencente ao sistema dos antígenos leucocitários humanos (HLA, Human Leukocyte Antigen), codificada por genes localizados no Complexo Principal de Histocompatibilidade (MHC, Major Histocompatibility Complex), no cromossomo 6.
As moléculas HLA exercem papel fundamental na resposta imune adaptativa. Sua principal função é apresentar peptídeos para os linfócitos T, permitindo que o sistema imunológico diferencie estruturas próprias do organismo de agentes potencialmente patogênicos, como vírus e bactérias.
O HLA-B27 integra o grupo das moléculas de MHC classe I, juntamente com os antígenos HLA-A e HLA-C. Essas proteínas são expressas na superfície da maioria das células nucleadas e apresentam peptídeos intracelulares aos linfócitos T CD8+, desempenhando papel essencial na vigilância imunológica.
Atualmente, são descritos mais de 140 subtipos alélicos do HLA-B27, dos quais apenas alguns apresentam associação consistente com o desenvolvimento das espondiloartrites.
Embora seja o marcador genético mais fortemente relacionado a esse grupo de doenças, muitos indivíduos HLA-B27 positivos permanecem assintomáticos ao longo da vida.
Qual a relação entre HLA-B27 e as espondiloartrites?
O HLA-B27 é o marcador genético mais fortemente associado às espondiloartrites, especialmente à espondiloartrite axial e à espondilite anquilosante. Estima-se que ele esteja presente em 74-90% dos pacientes com essas doenças, conferindo um aumento expressivo no risco de desenvolvimento da condição (odds ratio >50).
Entretanto, essa associação varia conforme a doença. Enquanto a positividade é frequente na espondiloartrite axial, ela ocorre em apenas 20–30% dos pacientes com artrite psoriásica e apresenta frequência intermediária na artrite reativa e na artrite enteropática.
Embora o HLA-B27 seja um importante fator de predisposição genética, o mecanismo pelo qual ele favorece o desenvolvimento das espondiloartrites ainda não está completamente esclarecido.
Atualmente, três hipóteses principais são consideradas:
- Peptídeo artritogênico (mimetismo molecular): peptídeos apresentados pelo HLA-B27 apresentam semelhança estrutural com antígenos microbianos, favorecendo uma resposta imune cruzada contra tecidos do próprio organismo.
- Formação de homodímeros de cadeia pesada: moléculas de HLA-B27 podem formar homodímeros na superfície celular, ativando células NK e linfócitos T por meio do receptor KIR3DL2, com aumento da produção de citocinas pró-inflamatórias, como a IL-17.
- Dobramento incorreto no retículo endoplasmático: o acúmulo de proteínas mal dobradas ativa a resposta ao estresse do retículo endoplasmático, estimulando a via IL-23/IL-17 e contribuindo para a inflamação crônica e para o remodelamento ósseo característico da espondiloartrite axial.
Além do HLA-B27, outros fatores genéticos e ambientais participam da fisiopatologia da doença, demonstrando que sua presença isolada não é suficiente para desencadear o processo inflamatório.
Quando solicitar o exame HLA-B27?
O exame deve ser solicitado quando houver suspeita clínica de espondiloartrite, principalmente para complementar a investigação de pacientes com manifestações típicas e exames inconclusivos.
A solicitação é mais útil em pacientes com dor lombar inflamatória crônica, principalmente quando iniciada antes dos 45 anos, ou na presença de outras manifestações sugestivas de espondiloartrite, como:
- Sacroiliíte à ressonância magnética ou radiografia;
- Entesite (especialmente em calcâneo ou inserção do tendão de Aquiles);
- Dactilite;
- Uveíte anterior aguda recorrente;
- Artrite periférica com padrão típico;
- Psoríase, doença inflamatória intestinal ou história recente de artrite reativa;
- História familiar de espondiloartrite ou positividade para HLA-B27 em parentes de primeiro grau.
Um resultado negativo reduz a probabilidade da doença, mas não a descarta, enquanto um resultado positivo deve sempre ser interpretado em conjunto com a história clínica, o exame físico e os exames de imagem.
Como é realizado o exame HLA-B27?
O exame é realizado em amostra de sangue periférico por métodos de genotipagem molecular, geralmente baseados na reação em cadeia da polimerase (PCR). O objetivo é identificar a presença ou ausência do alelo, sem diferenciar, na rotina clínica, seus subtipos alélicos.
O resultado é qualitativo, sendo reportado apenas como HLA-B27 positivo ou HLA-B27 negativo.
A tipagem dos diferentes subtipos do HLA-B27 não faz parte da investigação habitual, pois, na maioria das populações, especialmente na Europa, predominam variantes já reconhecidamente associadas às espondiloartrites.
HLA-B27 positivo significa que o paciente tem espondiloartrite?
Não. O HLA-B27 é um marcador de suscetibilidade genética, e sua presença, isoladamente, não estabelece o diagnóstico de espondiloartrite.
A prevalência do HLA-B27 varia conforme a população, sendo de aproximadamente 6-8% entre indivíduos de ascendência europeia. No entanto, a maioria dessas pessoas permanece assintomática ao longo da vida.
De forma geral, o risco absoluto de um indivíduo HLA-B27 positivo desenvolver espondiloartrite é estimado em 2-10%, aumentando significativamente na presença de história familiar de primeiro grau.
Na prática clínica, o valor do exame depende da probabilidade pré-teste. Em pacientes com manifestações sugestivas de espondiloartrite, um resultado positivo aumenta a probabilidade diagnóstica e auxilia na classificação da doença. Em contrapartida, sua utilização como exame de rastreamento em indivíduos assintomáticos apresenta baixo valor clínico.
Dessa forma, o HLA-B27 deve ser interpretado em conjunto com a história clínica, o exame físico e os exames de imagem, compondo, inclusive, um dos critérios classificatórios da ASAS para espondiloartrite axial.
📌 Principais pontos para interpretar HLA-B27 positivo:
- Não confirma diagnóstico isoladamente
- Deve ser interpretado junto à clínica
- Tem maior valor em pacientes com dor lombar inflamatória
- Faz parte dos critérios ASAS
- Não deve ser solicitado como rastreamento
Como o HLA-B27 atua nos critérios da ASAS
O HLA B27 é um dos principais componentes dos critérios classificatórios da Assessment of SpondyloArthritis International Society (ASAS) e tem papel diferente na espondiloartrite axial e na espondiloartrite periférica.
Espondiloartrite axial
Os critérios ASAS de 2009 são aplicáveis a pacientes com dor lombar crônica (≥3 meses) iniciada antes dos 45 anos e permitem a classificação por duas vias:
Via de imagem: exige sacroiliíte na ressonância magnética ou radiografia, associada a pelo menos uma característica de espondiloartrite. Nessa via, o HLA B27 não é obrigatório, mas pode estar presente como uma característica adicional.
Via clínica: exige HLA B27 positivo, associado a duas ou mais características de espondiloartrite, como dor lombar inflamatória, artrite periférica, entesite, dactilite, uveíte, psoríase, doença inflamatória intestinal, boa resposta aos AINEs, história familiar ou elevação da proteína C-reativa.
A inclusão da via clínica permitiu identificar pacientes nas fases iniciais da doença, especialmente aqueles com espondiloartrite axial não radiográfica, antes do aparecimento de alterações estruturais nos exames de imagem. No estudo original de validação, os critérios ASAS apresentaram sensibilidade de 82,9% e especificidade de 84,4%.
Espondiloartrite periférica
Nos critérios ASAS para espondiloartrite periférica (2011), o HLA-B27 desempenha um papel diferente: não é um critério obrigatório, mas um dos elementos que reforçam a classificação da doença quando associado às manifestações clínicas típicas, como artrite, entesite ou dactilite.
Limitações na interpretação
Embora amplamente utilizados na prática clínica, é importante lembrar que os critérios ASAS são critérios classificatórios, desenvolvidos para padronizar a inclusão de pacientes em estudos científicos, e não substituem o julgamento clínico para estabelecer o diagnóstico.
Além disso, o desempenho diagnóstico do HLA-B27 depende da probabilidade pré-teste e da população avaliada.
Estudos mais recentes demonstram que seu likelihood ratio positivo (LR+) é de aproximadamente 3,1, inferior às estimativas iniciais, reforçando que o exame deve sempre ser interpretado em conjunto com a história clínica, o exame físico e os achados de imagem.
Aprofunde seus conhecimentos:
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Referências:
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