Em 2021 a o uso do Olaparibe (Lynparza®) foi liberado para o tratamento de pacientes com câncer de próstata metastático resistente à castração (CPRCm) que apresentassem mutação em genes associados ao reparo de DNA.
Agora, novos dados mostram que a adição de um inibidor de PARP ao tratamento com abiraterona melhora a sobrevida livre de progressão em pacientes com CPRCm, independente da presença de mutações associadas.
Câncer de próstata metastático
O câncer de próstata é a neoplasia que mais acomete homens no Brasil e no mundo (excluindo câncer de pele não melanoma), com incidência mundial de 900.000 casos por ano. A maioria dos pacientes é diagnosticado após os 50 anos, e a doença pode avançar localmente ou metastizar à distância.
Para doença localmente avançada, a opção terapêutica recomendada é a combinação de radioterapia e privação androgênica (castração / hormonioterapia). Para a doença metastática, o tratamento padrão é a castração.
A privação androgênica deve ser iniciada dois meses antes da radioterapia e mantida por um total de 6 meses, e pode ser do tipo cirúrgica (padrão ouro) por orquiectomia bilateral ou química, com medicamentos inibidores da produção de testosterona.
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Em geral, a privação androgênica é efetiva em 85% dos casos. No entanto, a progressão da doença pode ocorrer para um estado de castração-resistente ou androgênio-independente. Em 2020, a ANVISA e a FDA liberaram o uso de inibidores de PARP (olaparibe e rucaparibe) para pacientes com câncer de próstata metastático resistente à castração (CPRCm) que apresentassem mutações em genes associados ao reparo de DNA, como em BRCA1/2 ou ATM, por exemplo.
O olaparibe (Lynparza®) e o rucaparibe (Rubraca®) são inibidores da enzima polimerase ADP-ribose (PARP), sendo altamente sensíveis para PARP-1 e PARP-2. Essa última participa na detecção e reparo de danos ao DNA. Uma vez inibida, o dano não é reparado, e a célula é direcionada a vias de apoptose e morte celular.
Os inibidores de PARP induzem citotoxicidade em células de linhagens tumorais, especialmente (mas não exclusivamente!) na presença de mutações em genes de reparo. Com isso em mente, um novo estudo clínico buscou avaliar a eficácia e segurança do uso o olaparibe em pacientes com câncer de próstata metastático, independente da presença de alterações genéticas.
Estudo clínico PROpel
O estudo clínico PROpel buscou avaliar a eficácia e segurança do uso de Olaparibe (Lynpanza®) em combinação com abiraterona (Zytiga®) versus placebo e abiraterona em pacientes com CPRCm. Os pacientes não deveriam ter recebido quimioterapia citotóxica prévia, ou novos agentes hormonais no estágio de resistência.
Quase 800 pacientes foram randomizados em uma proporção 1:1 – olaparibe 300mg duas vezes ao dia + abiraterona 1g uma vez ao dia, ou placebo duas vezes ao dia + abiraterona 1g ao dia. Os pacientes em ambos os grupos de tratamento também receberam prednisona (ou prednisolona) duas vezes ao dia.
Como desfecho primário, foi avaliada a sobrevida livre de progressão radiológica, desde a data da randomização até a conclusão do estudo (4 anos).
O interessante (e diferencial) desse estudo está em um dos desfechos secundários. Além das análises gerais, como tempo até a próxima terapia antitumoral necessária ou tempo de uso de opioides, as análises tumorais foram analisadas apenas como desfechos.
É claro que a presença de mutações em BRCA1/2, ATM e em outros doze genes com recombinação homóloga foi analisada no início da randomização, mas não como critérios de inclusão. Isso permitiu a avaliação global do efeito do tratamento com olaparibe em pacientes com CPRCm, não se limitando as alterações genéticas.
Resultados do uso de Olaparibe em pacientes com CPRCm, independente das alterações genéticas
Como o esperado, o benefício do inibidor de PARP em terapia combinada foi observado na presença de mutações, mas não de forma exclusiva.
Os pesquisadores observaram uma redução de 34% no risco de progressão ou morte com olaparibe na população geral de pacientes. Houve um aumento no tempo de sobrevida livre de progressão para 24,8 meses com o olaparibe em comparação a 16,6 meses com placebo.
O efeito adverso mais comum foi anemia, e nesse caso, mais presente na terapia combinada, resultando em um maior número de pacientes que abandonaram o tratamento. Nesse caso, é necessário avaliar com cautela quais pacientes se beneficiariam do tratamento combinado, minimizando os riscos de efeitos colaterais e interrupção do tratamento.
O trabalho foi publicado e apresentado no Simpósio da ASCO sobre neoplasias geniturinárias desse ano, mas o estudo clínico ainda não foi finalizado. Vamos aguardar resultados mais robustos para o direcionamento de condutas apropriadas.
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Referências:
Fred Saad, Andrew J. Armstrong, Antoine Thiery-Vuillemin, et al. PROpel: Phase III trial of olaparib (ola) and abiraterone (abi) versus placebo (pbo) and abi as first-line (1L) therapy for patients (pts) with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC). Oral Abstract Session. PROSTATE CANCER – ADVANCED. ASCO Genitourinary Cancers Symposium. 2022.
PARP Inhibitors: Improving Outcomes in Metastatic Prostate Cancer – Medscape – Feb 22, 2022.
