Um estudo recente avaliou a composição dos granulomas tuberculosos e identificou proteínas-chave da resposta imune. O que chama atenção nesse trabalho é a conhecida relação entre essas proteínas e o câncer.
Dessa forma, será que os medicamentos contra o câncer podem ser capazes de atuar contra a tuberculose?
A tuberculose é uma doença com alta taxa de mortalidade, mesmo sendo evitável e tratável
A tuberculose é uma doença causada pela Mycobacterium tuberculosis (ou Bacilo de Kock) de transmissão direta, especialmente por vias aéreas.
Estima-se que anualmente cerca de 10 milhões de pessoas adoeçam devido ao contágio com a bactéria, e mais de um milhão de pessoas morrem anualmente em decorrência da tuberculose. Além disso, o Brasil é um dos trinta países com mais alta carga de M. tuberculosis e coinfecção com HIV, sendo a tuberculose a principal causa de morte de pacientes soropositivos.
Embora evitável e tratável, as taxas de contágio e mortalidade seguem altas, sendo considerada prioritária no controle de doenças pela Organização Mundial da Saúde (OMS).
A distribuição da tuberculose não é mundialmente heterogênea, com maior incidência em países de baixa e média renda. Ainda, oito países concentram próximo de metade dos casos totais de tuberculose diagnosticados no mundo, sendo eles: Bangladesh, China, Índia, Indonésia, Nigéria, Paquistão, Filipinas e África do Sul.
Como mencionado anteriormente, a tuberculose é tratável com antibioticoterapia pelo período de 6 meses – como por exemplo rifampicina e isoniazida. O tratamento tende a ser plenamente eficaz quando não há abandono dos medicamentos. Em caso de não responsividade aos tratamentos padrões, é necessário a utilização de alternativas terapêuticas, geralmente mais prolongadas e complexas, uma vez que se trata de bactérias resistentes.
Recentemente um pesquisador constatou uma relação inesperada entre a infecção por Mycobacterium tuberculosis e a imunomodulação causada por uma proteína que é característica doença. O estudo é do estudante de pós-graduação Erin McCaffrey, e foi publicado na revista Nature Immunology.
Nesse trabalho, foi visto uma relação entre as lesões causadas pela doença, (granulomas) e o câncer, podendo oferecer uma nova opção terapêutica para as neoplasias.
Terapia antitumoral poderia ser uma opção para o tratamento da tuberculose?
Nesse estudo, os pesquisadores trabalharam com anticorpos utilizados na marcação das dezenas de proteínas presentes em amostras de tecido. Por uma técnica específica (não vamos entrar em detalhes moleculares por aqui), foi possível mapear a localização de proteínas imunossupressoras.
O interessante é que as proteínas imunossupressoras encontradas foram as mesmas para câncer de mama triplo negativo (o de pior prognóstico), em granulomas pulmonares e em outros tecidos pessoas com tuberculose ativa. Havia positividade para a presença das mesmas proteínas tanto no câncer quanto na tuberculose e, de forma surpreendente, algumas delas expressas de maneira tão ou mais intensa que no câncer.
E quais eram essas proteínas? O que isso significa?
Os pesquisadores observaram altos níveis de duas proteínas em particular: PD-L1 e IDO1. Essas você conhece, certo?
São proteínas que podem suprimir a resposta imune e contribuir com o microambiente tumoral. São frequentemente encontradas superexpressas no tecido tumoral e atualmente são alvos terapêuticos de fármacos já aprovados contra câncer (Tecentriq®, por exemplo).
Ao coletar amostras sanguíneas de cerca de 1.500 pacientes com tuberculose, os pesquisadores puderam constatar que o nível de PD-L1 se correlacionava com os resultados clínicos.
Pacientes com infecção latente ou assintomática tinham níveis mais baixos de PD-L1 no sangue e eram menos propensos a progredir para infecção ativa do que aqueles com níveis mais altos de PD-L1.
Por outro lado, os pacientes com infecção ativa que foram considerados curados após o tratamento apresentaram diminuições significativas nos níveis de PD-L1 no sangue em comparação com aqueles que não foram curados.
Fora constatado também que macrófagos presentes na área de lesão ocasionada pela doença secretam altos níveis de PD-L1 e IDO1, bem como TGF-beta, modulando a resposta imune. A expressão proteica imunomoduladora observada estava associada a um prejuízo da resposta imune de células T.
Uma diferenciação neste caso em relação a neoplasias é que em câncer as células T são tão ativas que se tornam exaustas e ineficazes. Já na tuberculose, o autor do estudo diz parecer que elas nunca foram ativadas.
Conclusões
Esse estudo recente sugeriu que PD-L1 e IDO1 podem ser os principais atores que impedem uma resposta imune mais eficaz. Já sabíamos dessas informações no câncer, mas a relação entre essas proteínas e a tuberculose é uma novidade.
Os pesquisadores relatam que estão buscando melhor entendimento dos mecanismos moleculares que levam o sistema imunológico a produzir em excesso tais proteínas. Entretanto, tal descoberta poderá gerar (a médio prazo) um estudo clínico farmacológico buscando novas estratégias terapêuticas para o tratamento da tuberculose.
—
Referências:
McCaffrey, E.F., Donato, M., Keren, L. et al. The immunoregulatory landscape of human tuberculosis granulomas. Nat Immunol 23, 318–329 (2022). https://doi.org/10.1038/s41590-021-01121-x
