A fibrodisplasia ossificante progressiva (FOP) é uma doença genética ultrarrara caracterizada pela formação progressiva de osso heterotópico em músculos e tecidos conjuntivos, levando à perda gradual da mobilidade e incapacidade funcional.
Recentemente, a FDA aprovou o garetosmab (Pasatru), anticorpo monoclonal que bloqueia a ativina A e se torna a segunda terapia aprovada para a doença.
Neste artigo, revisamos os principais resultados que embasaram a aprovação do medicamento, seu mecanismo de ação e o cenário atual do tratamento da FOP.
FDA aprova garetosmab (Pasatru) para fibrodisplasia ossificante progressiva (FOP)
A FDA aprovou o Pasatru (garetosmab-grts) para reduzir a formação de nova ossificação heterotópica e a ocorrência de surtos clínicos (“flare-ups“) em adultos com fibrodisplasia ossificante progressiva (FOP). O medicamento torna-se a segunda terapia aprovada para a doença, após a palovarotena.
O garetosmab é um anticorpo monoclonal que bloqueia a ativina A, proteína que passa a ativar de forma aberrante o receptor mutado ACVR1 na FOP. Ao inibir essa via, o medicamento reduz os estímulos que desencadeiam a formação ectópica de osso.
A dose inicial recomendada é de 10 mg/kg por infusão intravenosa a cada quatro semanas, administrada ao longo de aproximadamente 60 minutos. Em casos de intolerância, a dose pode ser reduzida para 3 mg/kg a cada quatro semanas.
Estudo fase 3 demonstrou redução da formação de novo osso e dos surtos da FOP
A aprovação foi baseada em um estudo randomizado, duplo-cego e controlado por placebo que incluiu 63 adultos com FOP. Os participantes receberam garetosmab 3 mg/kg, garetosmab 10 mg/kg ou placebo por infusão intravenosa a cada quatro semanas durante 56 semanas.
O desfecho primário foi o número de novas lesões de ossificação heterotópica identificadas por tomografia computadorizada de corpo inteiro em baixa dose.
Ambas as doses de garetosmab reduziram significativamente a formação de novo osso heterotópico quando comparadas ao placebo. A dose de 10 mg/kg também apresentou redução expressiva no número de surtos clínicos ao longo do acompanhamento.
Após as 56 semanas iniciais, 61 participantes seguiram para uma fase de extensão utilizando o mesmo tratamento previamente recebido.
Quais são os principais efeitos adversos do garetosmab?
O garetosmab apresenta advertência para toxicidade embriofetal. Pacientes com potencial reprodutivo devem utilizar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento e por pelo menos seis meses após a última dose.
Outras advertências incluem aumento do risco de infecções cutâneas e de tecidos moles que podem exigir tratamento ou hospitalização, além de episódios de epistaxe com necessidade de intervenção médica.
Os eventos adversos mais frequentemente relatados foram epistaxe, hipertricose, abscessos e acne.
Fibrodisplasia ossificante progressiva (FOP): o que é, causas e fisiopatologia
A fibrodisplasia ossificante progressiva (FOP) é uma doença genética ultrarrara caracterizada pela formação progressiva de osso heterotópico em tecidos moles, incluindo músculos esqueléticos, tendões, ligamentos e fáscias.
O processo ocorre por meio de ossificação endocondral ectópica e leva à perda gradual da mobilidade, deformidades incapacitantes e comprometimento funcional progressivo.
A doença é causada por variantes de ganho de função no gene ACVR1 (também conhecido como ALK2), que codifica um receptor tipo I da via de sinalização das proteínas morfogenéticas ósseas (BMP). A variante patogênica mais frequente é a c.617G>A (p.Arg206His), presente na maioria dos pacientes.
Em condições normais, a ativina A atua como antagonista da sinalização mediada por ACVR1. Na FOP, entretanto, o receptor mutado passa a reconhecer essa proteína como agonista, promovendo ativação aberrante da via BMP.
Como consequência, ocorre diferenciação osteocondral inadequada, culminando na formação progressiva de osso em locais onde ele não deveria existir.
Sinais e sintomas da fibrodisplasia ossificante progressiva
A manifestação clínica mais característica da FOP é a combinação de malformação congênita dos hálux com episódios recorrentes de inflamação de partes moles que evoluem para ossificação heterotópica.
Malformação do hálux: presente em mais de 95% dos pacientes ao nascimento, geralmente na forma de hálux valgo bilateral, encurtamento ou deformidade do primeiro pododáctilo. Trata-se do sinal clínico mais precoce da doença e um importante marcador para o diagnóstico precoce.
Crises inflamatórias (“flare-ups”): caracterizam-se por tumefações dolorosas em músculos e tecidos conjuntivos, que podem surgir espontaneamente ou ser desencadeadas por traumas mínimos, injeções intramusculares, procedimentos invasivos, fadiga muscular ou infecções virais. Esses episódios frequentemente precedem a formação de novo osso heterotópico.
Progressão da doença: a ossificação ectópica segue um padrão relativamente previsível, com acometimento inicial de regiões cervicais, paravertebrais e dos ombros, progredindo de forma craniocaudal e proximal-distal. Com a evolução, ocorre anquilose progressiva das articulações e perda importante da amplitude de movimento.
Complicações: a restrição da expansibilidade torácica decorrente da ossificação da parede torácica pode levar à insuficiência respiratória restritiva, principal causa de mortalidade na FOP.
A doença está associada à incapacidade funcional significativa, e muitos pacientes tornam-se dependentes de cadeira de rodas ainda na adolescência ou no início da vida adulta. A sobrevida mediana estimada é de aproximadamente 56 anos.
Como é feito o diagnóstico da FOP?
O diagnóstico da FOP é fundamentado na combinação de achados clínicos característicos, especialmente a presença de malformação congênita dos hálux associada à formação progressiva de ossificação heterotópica em tecidos moles. A confirmação diagnóstica é realizada por meio da identificação de uma variante patogênica no gene ACVR1.
O reconhecimento precoce da doença é fundamental para evitar procedimentos que possam agravar sua evolução. Nesse contexto, biópsias, ressecções cirúrgicas de lesões e outros procedimentos invasivos devem ser evitados, uma vez que o trauma tecidual pode desencadear novos episódios inflamatórios e acelerar a formação de osso heterotópico.
Exames de imagem, como radiografia e tomografia computadorizada, podem auxiliar na avaliação da extensão da ossificação e no acompanhamento da progressão da doença, embora não sejam necessários para a confirmação molecular do diagnóstico.
Tratamento da FOP: opções atuais e novas terapias
Não existe cura da fibrodisplasia ossificante progressiva, e o manejo da doença tem como objetivos reduzir a ocorrência de surtos inflamatórios, retardar a progressão da ossificação heterotópica e preservar a funcionalidade pelo maior tempo possível.
As medidas preventivas são fundamentais e incluem a redução da exposição a fatores capazes de desencadear novos episódios de ossificação, como traumas musculares, injeções intramusculares, procedimentos invasivos desnecessários, estiramento passivo excessivo e atividades associadas à fadiga muscular intensa.
Sempre que possível, a administração de medicamentos e vacinas deve ser realizada por vias alternativas à intramuscular.
Durante os episódios agudos de atividade da doença (“flare-ups”), corticosteroides e anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs) podem ser utilizados para controle da dor, da inflamação e do edema associados.
Até recentemente, a única terapia aprovada especificamente para FOP era a palovarotena (Sohonos®), um agonista seletivo do receptor gama do ácido retinóico (RARγ) que atua inibindo a formação de novo osso heterotópico.
Nos últimos anos, avanços na compreensão da fisiopatologia da doença impulsionaram o desenvolvimento de terapias direcionadas à via da ativina A e do receptor ACVR1. Entre elas está o garetosmab.
Outros agentes permanecem em investigação clínica, incluindo anakinra, canaquinumabe, saracatinibe e novas estratégias voltadas à modulação da sinalização osteogênica aberrante.
Leia também:
Farmacogenômica: como a genética transforma a resposta aos medicamentos
Medicina de Precisão, Bioética e Farmacogenômica: experiência centrada no indivíduo
Referências:
U.S. FOOD & DRUG ADMINISTRATION. FDA Approves Second Treatment for Fibrodysplasia Ossificans Progressiva. Content current as of: 08/19/2026.
Kaplan FS, et al. Fibrodysplasia ossificans progressiva (FOP): A disorder of osteochondrogenesis. Bone. 2020. doi:10.1016/j.bone.2020.115539
Keen R, et al. Characterization of flare-ups and impact of garetosmab in adults with fibrodysplasia ossificans progressiva: a post hoc analysis of the randomized, double-blind, placebo-controlled LUMINA-1 trial. J Bone Miner Res. 2024. doi:10.1093/jbmr/zjae140
Alharthi MS. A Narrative Review of Phase II and III Clinical Trials for the Pharmacological Treatment of Fibrodysplasia Ossificans Progressiva (FOP): Efficacy, Safety, and Challenges in Treatment Strategies. Drug Des Devel Ther. 2025. doi:10.2147/DDDT.S537454
