No início de março, a ANVISA liberou o uso de Dostarlimabe (Jemperli®) para pacientes com câncer de endométrio avançado ou recorrente, com tumores com deficiência em enzimas de reparo. O medicamento já era liberado em outros países pela FDA e pela EMA.
Câncer de endométrio avançado e recorrente
O câncer de endométrio acomete mundialmente mais de 500 mil casos por ano. Em estágio inicial pode ser tratado com sucesso apenas com cirurgia ou cirurgia + radioterapia / quimioterapia adjuvantes. No entanto, tal prognóstico não se aplica para pacientes com diagnóstico avançado ou recorrente.
Até então, não há diretrizes baseadas em evidências para o tratamento após a progressão da doença, seja durante ou após o tratamento com um regime contendo platina. Geralmente, as pacientes recebem quimioterapia ou terapia hormonal como agente único, com atividade clínica limitada – taxas de resposta de 7% a 14%, e sobrevida global de ~ 1 ano.
Nesse cenário, novos medicamentos têm sido propostos em casos de câncer de endométrio avançado ou recorrente. Em 2020, um grupo de pesquisadores publicou um artigo na revista JAMA Oncology com os resultados do estudo clínico multicêntrico realizado com o medicamento Dostarlimabe, um anticorpo anti-PD-1.
Esses resultados serviram de base para as aprovações do uso do medicamento pela Food and Drug Administration (FDA), European Medicines Agency (EMA) e Agência de Vigilância Sanitária (ANVISA).
Dostarlimabe e o estudo clínico GARNET
O Jemperli® (Dostarlimabe) é um anticorpo monoclonal contra a proteína de morte celular programada (PD-1), presente em células T. A inibição dessa molécula regula negativamente o sistema imune, revertendo a supressão das células T e resultando em resposta antitumoral.
Outros medicamentos que têm como alvo a PD-1 são o pembrolizumabe e o nivolumabe, já utilizados no tratamento de diversos tipos de câncer, como de pulmão de não pequenas células, rim, bexiga, cabeça e pescoço, melanoma e linfoma de Hodgkin.
Em abril do ano passado, a FDA já havia aprovado o uso do dostarlimabe para o tratamento de pacientes com câncer de endométrio avançado ou recidivado com deficiência de MMR (do inglês, mismatch repair). Agora foi a vez da ANVISA liberar no Brasil!
As aprovações foram baseadas no estudo multicêntrico GARNET (NCT02715284) que avaliou 740 pacientes em uso de dostarlimabe (500 mg ou 1000 mg via EV). Os pacientes foram divididos em grupos diferentes, sendo algumas coortes com presença de mutações MMR+.
Apenas para recordar…
O sistema de reparo de incompatibilidade (MMR, do inglês mismatch repair) é um dos mais importantes guardiões da integridade genômica. Melhora a fidelidade da replicação do DNA, aborta a recombinação ilegítima e afeta o resultado de vários outros processos do metabolismo do DNA.
O mau funcionamento do MMR dá origem a um fenótipo com altas taxas de mutação e à instabilidade de microssatélites. Defeitos de MMR em humanos levam ao câncer de endométrio, ovário e cólon. As células deficientes em MMR são resistentes à morte induzida por vários agentes quimioterápicos importantes.
Os pesquisadores observaram uma atividade antitumoral clinicamente significativa e durável com o uso do medicamento, além de um perfil de segurança aceitável para pacientes com câncer de endométrio recidivante MMR+.
No ensaio clínico, a taxa de resposta objetiva encontrada foi de 42%. De todos os pacientes avaliados, 13% obtiveram resposta total, enquanto cerca de um terço obteve resposta parcial.
Quanto aos efeitos adversos, a maioria dos pacientes apresentou sintomas leves, como fadiga ou náusea, e 12 pacientes apresentaram sintomas graves (grau 3 ou superior) relacionados ao tratamento, como anemia, colite ou diarreia.
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Referências:
Jiricny, J. The multifaceted mismatch-repair system. Nat Rev Mol Cell Biol 7, 335–346 (2006). https://doi.org/10.1038/nrm1907
Ana Oaknin et al. Clinical Activity and Safety of the Anti–Programmed Death 1 Monoclonal Antibody Dostarlimab for Patients With Recurrent or Advanced Mismatch Repair–Deficient Endometrial Cancer. A Nonrandomized Phase 1 Clinical Trial. JAMA Oncol. 2020;6(11):1766-1772. doi:10.1001/jamaoncol.2020.4515.
Jemperli (dostarlimabe): novo registro. Agência Nacional de Vigilância Sanitária – Anvisa. Março 2022.
