Já foram identificados vários genes que geram suscetibilidade à síndrome dos ovários policísticos (SOP). Entretanto, tais alterações respondem por menos de 10% da herdabilidade dessa doença, o que faz com que sua etiologia permaneça obscura.
Assim, trouxemos uma revisão sobre a importância de explorar as alterações epigenéticas na SOP, como potenciais contribuintes para a patogênese da doença.
A Síndrome dos Ovários Policísticos acomete entre 6 e 20% das mulheres em idade reprodutiva
A síndrome do ovário policístico (SOP) afeta de 6 a 20% das mulheres em idade reprodutiva. Está associada a riscos aumentados de síndrome metabólica, diabetes tipo 2, doenças cardiovasculares, transtornos de humor, câncer endometrial e doença hepática gordurosa não alcoólica.
A SOP está presente em qualquer mulher com pelo menos dois dos seguintes critérios: hiperandrogenismo clínico e/ou bioquímico; disfunção ovulatória ou anovulação; e acúmulo de folículos ovarianos (morfologia do ovário policístico).
Curiosamente, alterações epigenéticas já foram relatadas em doenças potencialmente presentes em mulheres com SOP, como diabetes tipo 2, doença cardiovascular e câncer.
As alterações epigenéticas modulam os estados de expressão gênica sem modificar a sequência de DNA. Elas incluem metilação de DNA, modificações de histona (acetilação, fosforilação, metilação…) e alterações no conteúdo de RNA não codificante (ncRNA). Em geral, as regiões de DNA hipermetiladas reduzem a transcrição gênica. Ao contrário, as regiões de DNA hipometiladas aumentam a transcrição gênica. A acetilação de histona altera a conformação das histonas e modifica a acessibilidade da cromatina. Os ncRNAs são transcritos do RNA, mas não codificam proteínas funcionais. Pequenos ncRNAs, incluindo microRNA (miRNA) e ncRNA longo, desempenham papéis críticos na regulação genética no nível pós-transcricional.
Exposição pré-natal a altos níveis de andrógenos e a SOP em modelos animais
A programação epigenética parece desempenhar um papel central na exposição pré-natal ou pós-natal a diferentes hormônios esteroides: são as chamadas ‘origens fetais da doença adulta’.
Ou seja, quando a mãe é exposta a certas substâncias, pode haver um efeito epigenético no feto, gerando condições que irão acompanhá-lo pela vida adulta.
Tal situação foi observada em ratos, ovelhas e macacos expostos antes do nascimento (pré-natal) a altos níveis de andrógenos: a prole apresentou um fenótipo de SOP. A androgenização pré-natal em macacos rhesus modifica os padrões de metilação do DNA no tecido adiposo visceral infantil e adulto. Curiosamente, a terceira geração também apresenta um fenótipo semelhante à SOP.
Nos ovários de terceira geração, 54 genes foram regulados negativamente e 48 regulados positivamente em comparação com os controles, sendo que os genes afetados no tecido ovariano de camundongos com fenótipo SOP foram correlacionados com vias inflamatórias e metabólicas.
Alterações epigenéticas na SOP
Estudos de metilação de DNA incluíram muitos tecidos ou tipos de células diferentes, como células sanguíneas mononucleares periféricas, tecido ovariano, células da granulosa (GCs), músculo esquelético, sangue do cordão umbilical, tecido adiposo e tecido endometrial.
Estudo recentes mostraram que o genoma global de mulheres com SOP é significativamente hipometilados em comparação com controles saudáveis.
Os genes com metilação de DNA modificada estão principalmente envolvidos na regulação hormonal e nas vias inflamatórias, bem como no metabolismo de lipídios e glicose. No entanto, ainda faltam dados que relacionem o fenótipo da SOP com a regulação epigenética.
Alterações de metilação do DNA também podem ser vistas em descendentes de mulheres com SOP
Já foram observadas modificações da metilação do DNA em descendentes de mulheres com SOP: o padrão de metilação das regiões promotoras de genes reprodutivos e metabólicos no DNA genômico do sangue total na descendência de mulheres com SOP durante a primeira infância (2–3 meses de idade) foi comparado a controles e a crianças de mulheres com SOP tratadas com metformina durante a gravidez.
Embora o número de crianças incluídas neste estudo em questão seja baixo (n = 48), filhas e filhos nascidos de mulheres com SOP tiveram diferenças dependentes de sexo nos níveis de metilação nas regiões promotoras de genes metabólicos e reprodutivos, como leptina (LEP), receptor de leptina (LEPR), adiponectina (ADIPOQ), receptor de adiponectina 1 e 2 (ADIPOR1, ADIPOR2), hormônio anti-mulleriano (AMH) e os genes receptores de andrógeno (AR).
Também foi examinada a metilação do DNA do recém-nascido entre mães com SOP/hirsutismo, e os resultados sugerem que o excesso de andrógenos maternos circulantes pode alterar a metilação do DNA da prole na infância.
Expressão diferencial de RNAs não codificantes em mulheres com SOP
Um grande número de ncRNAs com níveis alterados foi encontrado no plasma, soro, fluido folicular e GCs de mulheres com SOP. Portanto, a expressão alterada de ncRNAs na SOP pode levar à esteroidogênese aberrante, disfunção dos adipócitos, proliferação alterada de células ovarianas e/ou apoptose.
Mulheres com SOP também parecem exibir expressão diferencial de miRNAs no tecido adiposo em comparação com controles, com a superexpressão de tipos de miRNA associada à diminuição da expressão de GLUT-4 e resistência à insulina.
Vários estudos caracterizaram vesículas extracelulares (EVs) no plasma ou fluido folicular de mulheres com ou sem SOP. A menor subpopulação de EVs, com um diâmetro de 30–150 nm, são exossomos. Eles contêm uma variedade de moléculas reguladoras, como miRNA. Os miRNAs exossômicos podem ser transportados e liberados nas células-alvo e, portanto, regular os processos de transcrição.
Pesquisadores identificaram sete miRNAs expressos de forma aberrante em EVs do fluido folicular em mulheres com SOP. Seus genes-alvo estavam relacionados à meiose do oócito, às vias de sinalização da proteína quinase ativada por mitógenos, metabolismo da tiamina, secreção de insulina, GnRH e via de sinalização da Apelina.
Mulheres com SOP também possuem alteração na expressão gênica?
Sabemos que há um perfil diferenciado na epigenética, mas isso se traduz numa expressão gênica diferenciada?
Já foi observada uma expressão diferenciada de 85 genes no músculo de mulheres com SOP em comparação com controles, incluindo DYRK1A (quinase 1A regulada por fosforilação de tirosina de especificidade dupla), SYNPO2 (sinaptopodina 2), SCP2 (proteína transportadora de esterol 2) e NAMPT (nicotinamida fosforibosil transferase).
Também parece haver uma expressão diferenciada no tecido adiposo subcutâneo de mulheres com SOP, sendo que mulheres não obesas com SOP exibiram alterações na expressão do LHCGR, potencialmente levando ao excesso de secreção de andrógeno ovariano.
Mulheres obesas com SOP apresentaram alterações na expressão do INSR, levando à resistência periférica à insulina e à produção elevada de andrógeno ovariano.
No futuro, poderemos utilizar biomarcadores epigenéticos no diagnóstico da SOP?
No futuro, genes com alterações na metilação do DNA podem ser usados como biomarcadores diagnósticos da SOP. Por exemplo, medir miRNAs, por serem estáveis e facilmente detectados no soro, representa uma trilha interessante a ser explorada, embora não esteja disponível atualmente. Novos biomarcadores podem levar ao diagnóstico precoce da SOP.
De fato, as mulheres reclamam de um diagnóstico tardio da SOP: em um estudo internacional incluindo 1385 mulheres, um terço ou mais das mulheres relataram mais de 2 anos (33,6%) e ≥3 profissionais de saúde (47,1%) antes que um diagnóstico fosse estabelecido.
Além de uma ferramenta de diagnóstico, alterações epigenéticas na SOP podem ser a fonte de tratamento individualizado.
Já foi demonstrado que a atividade física pode melhorar doenças metabólicas, cardiovasculares e neurodegenerativas por meio da reprogramação do epigenoma ao longo da vida.
Além disso, a extensão da modulação epigenética depende do tipo e da duração do exercício. Fatores de estilo de vida, como atividade física e dieta, foram associados a alterações globais e específicas de genes na metilação do DNA.
Alguns dados sugerem que a SOP é uma adaptação metabólica antiga que sofreu pressão de seleção adicional para a sobrevivência dos humanos durante os tempos antigos de privação de alimentos, mas agora predispõe à disfunção metabólica endócrino-reprodutiva em um ambiente obesogênico atual. Portanto, cuidados de saúde preventivos e modificação do estilo de vida em mulheres com SOP devem ser enfatizados.
Outra opção em mulheres com SOP inclui eletroacupuntura: pesquisadores avaliaram o impacto de uma única sessão de acupuntura com estimulação elétrica de baixa frequência de agulhas colocadas no músculo esquelético e tecido adiposo na metilação do DNA em todo o genoma e na expressão gênica no em 21 mulheres com SOP e 21 controles. O estudo mostrou um efeito agudo e global tanto no metiloma quanto no transcriptoma da eletroacupuntura.
Com relação aos medicamentos, vários estudos mostraram que a metformina, indicada para SOP, regula o processo de metilação do DNA. No entanto, até o momento, nenhum estudo avaliou o impacto da metformina nos níveis de metilação do DNA em mulheres com SOP.
Embora vários medicamentos epigenéticos tenham recebido aprovação da Food and Drug Administration e da European Medicines Agency para uso em câncer, tais tratamentos não foram testados em mulheres com SOP.
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Referências
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