A caracterização molecular e o tratamento de alguns subtipos de câncer de mama continuam sendo desafios importantes na oncologia. Entre eles, destaca-se o câncer de mama quádruplo-negativo (quadruple-negative breast cancer, QNBC), um subgrupo do câncer de mama triplo-negativo (TNBC) caracterizado também pela ausência de expressão do receptor de andrógeno (AR).
Essa classificação adicional tem ganhado relevância por apontar diferenças biológicas, moleculares e clínicas em relação aos tumores triplo-negativos que expressam AR. O QNBC está associado a um fenótipo mais agressivo e a um prognóstico potencialmente desfavorável, mas ainda carece de biomarcadores e alvos terapêuticos específicos validados.
Neste artigo, abordamos as principais características do câncer de mama quádruplo-negativo, suas diferenças em relação ao TNBC, as disparidades raciais associadas ao subtipo e as perspectivas terapêuticas em investigação.
Câncer de mama quádruplo-negativo: o que é e como se diferencia do TNBC?
O tratamento do câncer de mama é orientado, em grande parte, pelo perfil de receptores e biomarcadores tumorais, especialmente os receptores de estrogênio (ER), progesterona (PR) e o receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER2). A presença ou ausência desses marcadores contribui para a classificação molecular e a definição das estratégias terapêuticas.
O câncer de mama triplo-negativo (TNBC) é definido pela ausência de expressão de ER e PR e pela ausência de superexpressão de HER2 ou amplificação do gene ERBB2, conforme os critérios diagnósticos aplicáveis.
Esse subtipo representa aproximadamente 15% dos casos de câncer de mama e se caracteriza por heterogeneidade molecular, maior risco de recidiva em determinados grupos e limitações para o uso de terapias endócrinas e anti-HER2.
Entretanto, o TNBC não constitui uma entidade biologicamente uniforme. A expressão do receptor de andrógeno permite identificar diferentes perfis tumorais dentro desse grupo.
O câncer de mama quádruplo-negativo (QNBC) corresponde ao subgrupo de TNBC que também não apresenta expressão de AR. A avaliação desse receptor pode ser realizada por imuno-histoquímica (IHQ), embora os critérios de positividade e os pontos de corte devam ser considerados na interpretação dos resultados.
Um limiar de 1% de positividade nuclear é utilizado em algumas definições, enquanto estudos específicos empregam critérios mais restritivos para caracterizar tumores completamente negativos.
Assim, enquanto o TNBC é definido pela negatividade para ER, PR e HER2, o QNBC acrescenta a ausência de expressão de AR. Essa distinção pode ajudar a compreender a heterogeneidade tumoral e orientar a investigação de novas estratégias terapêuticas.
Receptor de andrógeno no câncer de mama: qual é a relevância clínica?
O receptor de andrógeno participa da sinalização hormonal e da regulação de processos envolvidos no desenvolvimento do tecido mamário. No câncer de mama, sua expressão está associada a diferentes perfis moleculares e pode ter implicações prognósticas e terapêuticas distintas.
Uma parcela dos tumores triplo-negativos apresenta expressão de AR e pode ser classificada no subtipo luminal androgênico (LAR).
Esse grupo tende a apresentar menor taxa de proliferação e características biológicas diferentes das observadas nos tumores basais, embora também possa apresentar menor sensibilidade à quimioterapia em determinados contextos.
A presença de AR despertou interesse no desenvolvimento de terapias direcionadas à sinalização androgênica. Estudos clínicos demonstraram atividade em subgrupos selecionados, mas os benefícios observados foram modestos, e a expressão isolada do receptor não é suficiente para estabelecer a dependência funcional dessa via ou garantir resposta ao tratamento.
Por outro lado, o QNBC não apresenta expressão detectável de AR segundo os critérios utilizados para sua classificação. A ausência desse receptor limita a justificativa biológica para o uso de terapias antiandrogênicas direcionadas ao próprio AR e reforça a necessidade de investigar outras vulnerabilidades moleculares.
QNBC: perfil molecular, agressividade e prognóstico
O câncer de mama quádruplo-negativo apresenta características moleculares que podem diferenciá-lo dos tumores triplo-negativos AR-positivos. Estudos apontam enriquecimento de assinaturas basais, incluindo os subtipos basal-like 1 e basal-like 2, além de perfis imunomodulatórios.
Em comparação com o subtipo luminal androgênico, o QNBC pode apresentar maior atividade proliferativa, instabilidade genômica e características associadas a maior agressividade clínica.
Algumas análises também identificaram maior frequência de alterações em vias relacionadas a TP53, sinalização de MYC e mecanismos de reparo do DNA, incluindo vias de reparo por recombinação homóloga.
Esses achados sugerem que a negatividade para AR pode identificar um grupo biologicamente distinto dentro do TNBC.
Entretanto, a interpretação prognóstica deve ser cautelosa: embora estudos indiquem associação entre ausência de AR e desfechos desfavoráveis, a literatura ainda apresenta heterogeneidade metodológica, e o valor prognóstico independente desse marcador não está definitivamente estabelecido.
Entre os marcadores descritos com maior expressão em determinados grupos de QNBC estão EGFR, Ki-67, CK5/6 e topoisomerase IIα.
Essas alterações ajudam a caracterizar o fenótipo tumoral e podem fornecer pistas para o desenvolvimento de novas abordagens terapêuticas. Contudo, a expressão desses marcadores, isoladamente, não valida sua utilização como alvos terapêuticos específicos para o QNBC.
Tratamento do câncer de mama quádruplo-negativo: quais são as perspectivas?
Uma das principais limitações no manejo do QNBC é a ausência de um alvo terapêutico específico validado para esse subtipo.
Ao contrário de alguns tumores AR-positivos, nos quais a sinalização androgênica pode representar uma vulnerabilidade investigável, o QNBC exige a exploração de outras características moleculares e imunológicas.
Imunoterapia e quimioterapia
O perfil basal-like e as assinaturas imunológicas descritas em parte dos tumores QNBC sustentam o interesse em estratégias que envolvam inibidores de immune checkpoints, como os direcionados a PD-1 e PD-L1. Vias relacionadas a CTLA-4 também são investigadas no contexto da biologia imunológica desses tumores.
Esses achados, porém, não demonstram que todos os pacientes com QNBC obtenham maior benefício com imunoterapia ou quimioterapia intensificada. A seleção terapêutica deve continuar baseada nas evidências clínicas disponíveis, nos biomarcadores validados, no estágio da doença e nas características individuais de cada paciente.
Entre as opções terapêuticas desenvolvidas para o TNBC estão os conjugados anticorpo-fármaco, como o sacituzumabe govitecana, dirigido ao Trop-2. Como sua indicação não depende da expressão de AR, essa classe pode ser relevante para pacientes com QNBC que preencham os critérios clínicos e regulatórios aplicáveis.
Novos biomarcadores e caracterização genômica
A expressão de AR, isoladamente, não é suficiente para identificar a dependência funcional da via androgênica. Por isso, pesquisas têm explorado assinaturas gênicas do subtipo LAR, variantes de splicing, como AR-V7, e perfis genômicos mais amplos para refinar a classificação molecular e a seleção de pacientes para terapias direcionadas.
No QNBC, a caracterização genômica também pode contribuir para identificar alterações em vias de reparo do DNA, PI3K/AKT e RTK/RAS, entre outras.
Essas diferenças representam hipóteses relevantes para investigação de vulnerabilidades terapêuticas, mas sua identificação não significa, necessariamente, que exista uma terapia-alvo com benefício clínico comprovado para esse subtipo.
Regulação epigenética: uma fronteira de pesquisa
Outro campo de investigação envolve mecanismos epigenéticos relacionados à perda de expressão de AR e à transição entre diferentes fenótipos tumorais. Alterações na metilação do DNA e nas modificações pós-traducionais de histonas podem participar da regulação da expressão gênica e contribuir para a heterogeneidade do TNBC.
A possibilidade de modular esses mecanismos e restaurar a expressão de genes envolvidos na supressão tumoral constitui uma hipótese promissora.
Entretanto, essas estratégias permanecem em fase experimental e ainda não fazem parte do tratamento clínico estabelecido para o QNBC.
Câncer de mama quádruplo-negativo e disparidades raciais
As disparidades raciais no câncer de mama representam um problema importante de saúde pública.
Mulheres negras apresentam, em diferentes populações estudadas, maior mortalidade por câncer de mama em comparação com mulheres brancas. Parte dessa diferença está associada à distribuição desigual de subtipos tumorais, ao estágio ao diagnóstico, ao acesso aos cuidados e a outros determinantes sociais e assistenciais.
Estudos sobre o QNBC também sugerem diferenças na frequência de tumores AR-negativos entre populações de ancestralidades distintas. Algumas análises identificaram, entre mulheres afro-americanas, maior frequência de tumores com características agressivas e diagnóstico em idades mais jovens.
Esses resultados reforçam a importância de investigar como fatores biológicos, sociais e assistenciais contribuem para as disparidades observadas. Entretanto, a ancestralidade não deve ser utilizada isoladamente para prever o comportamento tumoral ou definir a conduta individual.
A sub-representação de mulheres negras em determinados estudos clínicos e conjuntos de dados genômicos também limita a generalização dos resultados. Ampliar a diversidade das populações incluídas em pesquisas é fundamental para compreender melhor a biologia do QNBC e desenvolver estratégias terapêuticas aplicáveis a diferentes grupos.
Perspectivas futuras: o QNBC deve ser considerado um subtipo distinto?
Embora o perfil molecular do câncer de mama forneça informações importantes sobre a biologia tumoral, a avaliação de ER, PR e HER2 permanece central na classificação clínica de rotina. A pesquisa sobre AR e QNBC amplia essa caracterização, mas a avaliação de AR não é universalmente incorporada aos protocolos clínicos de rotina para todos os casos de TNBC.
A falta de padronização dos critérios de positividade, a heterogeneidade entre estudos e a ausência de consenso definitivo sobre o valor prognóstico independente de AR são desafios para a incorporação dessa classificação à prática clínica.
Ainda assim, a distinção entre tumores AR-positivos e AR-negativos pode ajudar a refinar a compreensão do TNBC e a direcionar pesquisas sobre biomarcadores, assinaturas genômicas e mecanismos de resistência terapêutica.
O QNBC permanece um grupo de interesse clínico e translacional, caracterizado por heterogeneidade molecular, possíveis diferenças prognósticas e ausência de alvos terapêuticos específicos amplamente validados. Avanços na caracterização genômica, na imunoterapia e no estudo de mecanismos epigenéticos podem contribuir para estratégias mais individualizadas no futuro.
Por enquanto, a identificação do QNBC deve ser interpretada como uma ferramenta de investigação biológica e estratificação tumoral, sem substituir os critérios clínicos e biomarcadores validados que orientam o tratamento do câncer de mama.
Conteúdo atualizado em outubro de 2026.
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