A síndrome VEXAS é uma condição recente, de origem monogênica, na qual os pacientes apresentam sintomas inflamatórios e hematológicos.
Além da doença em si ser uma descoberta recente, a síndrome representa um importante avanço no estudo da genética das doenças inflamatórias. Afinal, a presença de mutações somáticas pode direcionar um novo grupo de doenças?
VEXAS – presença de mutação somática em UBA1
A VEXAS é uma síndrome recentemente identificada, na qual os pacientes desenvolvem sintomas inflamatórios e hematológicos.
VEXAS é um acrônimo de Vacúolos, enzima E1, ligada ao X, Autoinflamatória, Somática.
Isso por quê é uma doença auto inflamatória, identificada por uma mutação somática em um gene que codifica enzimas E1, localizado no cromossomo X. Todos os pacientes diagnosticados com a síndrome apresentaram vacúolos citoplasmáticos, predominantemente localizados em promielócitos, mielócitos, precursores eritroides e blastos na medula.
O primeiro caso foi apresentado em 2020, um homem de 25 anos com doença inflamatória associada à mielodisplasia. Na análise genética, foi identificada mutação do gene UBA1.
A síndrome possui uma característica distinta de grande parte das doenças monogênicas inflamatórias – a mutação identificada está presente em células de origem somática, e não germinativa.
As mutações somáticas em UBA1 se originam nas células-tronco da medula óssea. Assim, são restritas à linhagem das células mieloides no sangue periférico. Essa alteração dá origem a uma síndrome inflamatória complexa.
Manifestações clínicas e laboratoriais
A mutação no gene UBA1 ocorre nas células somáticas, produzindo inflamação sistêmica. Nesse sentido, sugere-se o nome de “doença hemato-inflamatória”. Essa doença manifesta-se como uma condição pré-maligna, pois resulta em mieloproliferação, mielodisplasia, linfoproliferação ou potencial de transformação celular.
A síndrome geralmente se manifesta na fase adulta. A apresentação típica inclui febre e alterações sistêmicas resultantes da inflamação, envolvendo a pele (vasculite leucocitoclástica e dermatoses neutrofílicas), pulmões (alveolite ou serosite exsudativa), cartilagem e vasos sanguíneos.
Em geral, ao diagnóstico identifica-se macrocitose, com progressão para mielosupressão – anemia, trombocitopenia, linfopenia. Eventos tromboembólicos também são comuns. Como complicações tardias, são relatadas condições que necessitem de transfusão, síndrome mielodisplásica e mieloma múltiplo.
Embora a mutação somática em UBA1 tenha confirmado o diagnóstico de todos os, não é um teste amplamente realizado e disponível, tampouco aplicado na rotina. Além disso, a mutação em UBA1 em células germinativas direciona outro fenótipo, o que pode ser um fator de confusão.
Ainda como complicador, pacientes com síndrome VEXAS preenchem critérios para diversas outras condições, como policondrite recidivante, poliarterite nodosa, Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES), Mieloma Múltiplo.
Um marcador útil para a identificação da doença e exclusão dos diagnósticos diferenciais pode ser a presença da vacuolização citoplasmática, característicos da doença.
Quando considerar o diagnóstico?
Em pacientes com doença inflamatória refratária ao tratamento e com anormalidades hematológicas, a VEXAS deve ser questionada. Inflamação sistêmica, manifestação de vasculite, policondrite recidivante e dermatose neutrofílica então entre os sinais e sintomas de atenção.
O sexo também deve ser considerado, visto que o gene UBA1 está presente no cromossomo X. Logo, homens são (quase) exclusivamente afetados pela doença, pois uma mutação já é suficiente para expressão do fenótipo. Em mulheres, o outro cromossomo X funcional oferece o efeito protetivo.
Como tratar?
Por ser uma doença relativamente nova, terapias eficazes ainda precisam ser melhor investigadas. Os sintomas tendem a ser refratários, e a corticoterapia em altas doses parece eficaz apenas de forma temporária – e com toxicidade considerável.
Um trabalho avaliou a utilização de Azacitidina, com redução dos sintomas inflamatórios por ~22 meses, mas sem eficácia na mielodisplasia. Inibidores de Janus quinase também foram estudados, mas a eficácia e segurança ainda precisa ser investigada mais cautelosamente.
No momento, a conduta deve ser individualizada, com base na tolerabilidade e resposta de cada paciente, e na experiência combinada do Reumatologista e do Hematologista que acompanham o paciente.
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Referências:
Grayson PC, Beck DB, Ferrada MA, Nigrovic PA, Kastner DL. VEXAS Syndrome and Disease Taxonomy in Rheumatology. Arthritis Rheumatol. 2022 Nov;74(11):1733-1736. doi: 10.1002/art.42258. Epub 2022 Sep 15.
Grayson PC, Patel BA, Young NS. VEXAS syndrome. Blood. 2021 Jul 1;137(26):3591-3594. doi: 10.1182/blood.2021011455.
