O impacto da nutrição materna no neurodesenvolvimento é um fator crítico na formação cerebral fetal, que se inicia entre a 2ª e 3ª semana gestacional e se estende pela infância, sendo modulado por influências genéticas, epigenéticas e ambientais.
Exposições maternas antes e durante a gestação não apenas afetam o desenvolvimento intrauterino, mas também aumentam o risco de doenças crônicas na vida adulta, como obesidade, diabetes, doenças cardiovasculares e câncer.
A nutrição gestacional inadequada pode induzir modificações epigenéticas que alteram o fenótipo fetal e placentário, promovendo uma “reprogramação” estrutural, fisiológica e metabólica dos órgãos, com especial vulnerabilidade do cérebro devido à sua alta plasticidade.
Embora a relação entre o ambiente intrauterino e o neurodesenvolvimento esteja bem estabelecida, os mecanismos moleculares subjacentes ainda não estão completamente elucidados, reforçando a necessidade de mais estudos para compreender a complexa interação entre fatores nutricionais, epigenéticos e desfechos neurológicos na prole.
Impacto da nutrição materna no neurodesenvolvimento fetal: lições da Fome Holandesa e evidências atuais
Um dos primeiros cenários a fornecer evidências de uma associação entre a nutrição gestacional e o resultado do neurodesenvolvimento na prole foi a fome holandesa de 1944: houve taxas aumentadas de anormalidades congênitas do sistema nervoso central.
De fato, foi observado que a ingestão insuficiente de nutrientes maternos durante os estágios iniciais da gravidez impacta a proliferação de células neurais, enquanto nos estágios posteriores, afeta principalmente a diferenciação neural.
Modelos de camundongos confirmaram que uma dieta baixa em proteínas afeta o neurodesenvolvimento fetal, através de uma redução na expressão de BDNF (Fator Neurotrófico Derivado do Cérebro) no hipotálamo e no córtex motor. O BDNF é uma proteína que desempenha um papel crucial no desenvolvimento, sobrevivência e plasticidade dos neurônios.
Alterações no processo de metilação estão fortemente associadas à subnutrição materna e a alterações na atividade do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal fetal, levando a mudanças nos níveis de cortisol. Essa alteração poderia contribuir para um risco aumentado de esquizofrenia e transtorno de personalidade antissocial.
Padrões alimentares não saudáveis, como o padrão ocidental caracterizado por alimentos de baixa qualidade e baixo custo, resultam em ingestão excessiva de macronutrientes, o que é concomitante com deficiências de micronutrientes. Portanto, o cérebro fetal pode apresentar tanto a falta de componentes cruciais, como DHA, folato, ou iodo, quanto exposição excessiva a macronutrientes (ou seja, carboidratos e gorduras).
Dieta Mediterrânea e neurodesenvolvimento fetal
A dieta mediterrânea tem sido considerada um dos padrões alimentares mais saudáveis do mundo. Vários estudos que investigam as associações entre a dieta mediterrânea e a saúde cerebral na população adulta mostram maior volume cerebral, maiores pontuações de função executiva, melhoria da integridade da substância branca e redução dos riscos de Alzheimer e Parkinson em adultos altamente aderentes a esse padrão alimentar.
Da mesma forma, a adesão materna à dieta mediterrânea durante a periconcepção e a gravidez melhorou os comportamentos de relacionamento social e a estabilidade autonômica, reduzindo sintomas de depressão e ansiedade, os comportamentos atípicos e o risco de transtornos do espectro autista na população infantil.
No entanto, o papel de aspectos específicos da nutrição e micronutrientes na determinação do neurodesenvolvimento fetal não é completamente compreendido.
O papel do DHA no neurodesenvolvimento fetal
O DHA, um ácido graxo poli-insaturado de cadeia longa n-3, regula as funções das proteínas sinápticas e das membranas de astrócitos, microglia e oligodendrócitos.
Os modelos animais mostraram que a suplementação de DHA durante a gravidez foi associada a um aumento significativo no número de células neurais do hipocampo. De fato, seu acúmulo no cérebro fetal durante o terceiro trimestre é crucial para o neurodesenvolvimento fetal.
Modelos animais mostraram que a ingestão insuficiente de ácidos graxos n-3 resultou em níveis reduzidos de DHA no cérebro, levando à neurogênese prejudicada, metabolismo de neurotransmissores alterado (dopamina e serotonina) e comprometimento do aprendizado e função visual.
Deficiência de iodo e neurodesenvolvimento fetal: impactos, mecanismos e desafios da suplementação
A deficiência de iodo é uma das deficiências de micronutrientes mais comuns no mundo e uma causa reconhecida de comprometimento prevenível da função mental.
O iodo desempenha um papel fundamental na produção de hormônios tireoidianos, que regulam a neurogênese, promovem a maturação neuronal e facilitam a mielinização. Além disso, os hormônios da tireoide também atuam como fatores de transcrição, regulando a expressão de genes envolvidos no desenvolvimento cerebral.
Estudos em animais observaram que o hipotireoidismo materno durante a gravidez está associado a uma redução na via CREB (proteína de ligação ao elemento de resposta ao AMPc) e à expressão da proteína BDNF.
O CREB é um fator de transcrição nuclear que desempenha um papel crucial em muitos aspectos do desenvolvimento neuronal, incluindo a sobrevivência e proliferação de neurônios, formação de sinapses, plasticidade sináptica neuronal e formação de memória de longo prazo.
Uma redução na via CREB resultou em danos irreversíveis ao desenvolvimento neurológico em filhotes de ratos, que não puderam ser recuperados mesmo com treinamento prolongado. Uma redução na expressão do BDNF é observada no hipocampo em desenvolvimento de filhotes de mães subclínicas e hipotireoides, o que está associado a déficits na memória espacial de curto e longo prazo.
Considerando esses fatores, não é surpreendente encontrar uma associação entre deficiência grave de iodo materno e problemas de neurodesenvolvimento nos descendentes, incluindo déficits de função motora, comprometimento cognitivo, atraso de linguagem e distúrbios comportamentais.
A suplementação de iodo é recomendada em áreas com deficiência grave de iodo (Concentração Urinária de Iodo (UIC) < 50 μg/L), enquanto sua eficácia não é bem apoiada por evidências de qualidade em regiões com deficiência leve a moderada de iodo (UIC 50–150 μg/L).
De fato, em mulheres com uma ingestão habitualmente baixa de iodo (< 160 μg/d), a suplementação de iodo está negativamente associada ao comportamento infantil, incluindo um risco aumentado de transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) e problemas de comportamento internalizante.
Anemia materna e neurodesenvolvimento fetal
A anemia por deficiência de ferro é a deficiência nutricional mais comum entre mulheres grávidas, com uma prevalência relatada de até 15–20%.
O ferro é um elemento traço essencial para a promoção da mielinização, formação de hemoglobina e fornecimento de oxigênio ao cérebro em desenvolvimento. A maioria dos sintomas observados em indivíduos com anemia está associada à falta de ferro neuronal.
O impacto da anemia materna no cérebro fetal depende da região cerebral afetada e da semana gestacional em que ocorre, levando potencialmente a déficits estruturais permanentes. Além disso, a anemia fetal aumenta o risco pós-natal de anormalidades de saúde mental de longo prazo, como autismo, esquizofrenia e distúrbios neurocognitivos.
De fato, modelos animais mostraram que alterações no neurodesenvolvimento de filhotes de ratos com anemia materna foram associadas a modificações epigenéticas significativas no hipocampo e cerebelo, resultando em reprogramação significativa de curto e longo prazo da expressão genética.
Especificamente, alterações na metilação do DNA, hidroximetilação do DNA e metilação da histona devido à anemia materna foram associadas à regulação negativa persistente do BDNF, resultando em deficiências duradouras na cognição e comportamentos socioemocionais.
Ácido Fólico e neurodesenvolvimento: benefícios, riscos e dose ideal na gestação
O ácido fólico é necessário para a proliferação, migração, diferenciação, transporte vesicular e plasticidade sináptica das células neurais, e seu papel na prevenção de defeitos do tubo neural e distúrbios do neurodesenvolvimento é amplamente aceito.
Durante a gravidez, a demanda por ácido fólico aumenta em cerca de 50%, levando à recomendação de suplementação de 400–800 μg para todas as mulheres em idade fértil de dois meses antes a três meses após a concepção.
Modelos animais mostraram que a deficiência materna de ácido fólico reduz a proliferação de células neuronais ao prejudicar a mitose e aumentar a apoptose. O folato, servindo como um importante doador de metil, influencia a metilação do DNA e da histona, levando à regulação da expressão gênica neural. Além disso, a suplementação com ácido fólico reduz o risco de transtornos do espectro autista (TEA) na prole em quase 40%.
No entanto, dois estudos mostraram que uma suplementação mais alta (≥1000 μg) foi associada a um risco maior de TEA. No geral, quantidades moderadas de suplementação com ácido fólico podem ser eficazes na prevenção de TEA.
Impactos da deficiência de Vitamina D na gestação
A vitamina D desempenha um papel crucial na diferenciação neuronal, conectividade axonal, ontogenia da dopamina e controle da transcrição de genes. O receptor de vitamina D é amplamente expresso no cérebro, particularmente no hipocampo e no córtex pré-frontal – regiões associadas à aprendizagem e à memória.
A hipovitaminose D durante a gravidez tem sido fortemente associada a um risco aumentado de TEA e comprometimento cognitivo. Além disso, baixos níveis de vitamina D levam a uma maior suscetibilidade ao estresse antioxidante, por sua vez levando a respostas imunológicas anormais e um risco elevado de desenvolver condições inflamatórias crônicas, com um risco aumentado de alteração no neurodesenvolvimento fetal.
Obesidade materna e dieta rica em gordura
Tanto a obesidade materna quanto uma dieta rica em gordura (HFD) podem impactar a programação fetal, predispondo a prole ao desenvolvimento de resultados adversos cardiometabólicos e neurodesenvolvimentais.
Modelos animais investigaram as associações entre obesidade materna e resultados adversos neuropsiquiátricos na prole, revelando uma redução na proliferação e maturação de células-tronco na camada ventricular que envolve o terceiro ventrículo, região hipotalâmica, hipocampo e córtex cerebral.
Ao mesmo tempo, estudos epidemiológicos sugeriram uma associação entre obesidade materna e resultados desfavoráveis no neurodesenvolvimento na prole humana: vários estudos apoiaram a associação entre obesidade materna e déficits cognitivos, TDAH, autismo e psicoses na prole.
Estudos em animais mostraram que a HFD materna está associada a mudanças significativas na metilação de genes envolvidos na função sináptica, remodelação da cromatina e regulação da transcrição, que desempenham um papel crucial no desenvolvimento do transtorno do espectro autista.
O papel da microbiota intestinal materna no neurodesenvolvimento fetal
Fatores ambientais, juntamente com estado nutricional, dieta, estresse, infecção, estilo de vida e uso de antibióticos e antidepressivos, podem influenciar a composição da microbiota intestinal materna e fetal, levando a uma condição de disbiose.
A disbiose está associada a um aumento subsequente na inflamação metabólica, levando a um risco adverso maior para a mãe e o feto – vários estudos observaram uma ligação entre a disbiose materna e o desenvolvimento cerebral fetal.
Duas teorias distintas foram propostas para explicar como a microbiota intestinal materna pode afetar significativamente o lado fetal: uma hipótese sugere que micróbios do local materno são translocados do epitélio intestinal para a corrente sanguínea e então entregues à placenta; o segundo caminho possível envolve a passagem de metabólitos derivados da microbiota transplacentariamente para o feto.
Uma alteração na composição da microbiota materna durante a gravidez está associada a piores resultados comportamentais, principalmente devido a comportamentos semelhantes ao autismo.
Estudos com roedores demonstraram alterações na expressão gênica relacionadas à neurotransmissão, neuroplasticidade, metabolismo e morfologia no neurodesenvolvimento do hipocampo e do tálamo-cortical, ligados ao comportamento sensório-motor e à percepção da dor pós-natal.
Nutrição Gestacional: fatores modificáveis e perspectivas futuras
O ambiente intrauterino tem um impacto no desenvolvimento cerebral fetal, influenciando os resultados do neurodesenvolvimento a longo prazo. Padrões alimentares não saudáveis antes ou durante a gravidez, frequentemente prevalentes em mulheres obesas, podem levar a uma diminuição no suprimento de micronutrientes.
Todos esses fatores podem levar a uma redução no volume cerebral total e comprometimento nas estruturas cerebrais. Além disso, a obesidade aumenta o estado de inflamação materna, que é conhecida por desempenhar um papel fundamental nos mecanismos epigenéticos e, portanto, no neurodesenvolvimento fetal.
A identificação de fatores de risco ambientais modificáveis deve ser obrigatória para profissionais de saúde e clínicos para reduzir efeitos adversos. Na verdade, os resultados de longo prazo impactam não apenas a saúde individual, mas também a saúde pública. Portanto, no mundo de hoje, a prevenção deve ser o foco dos provedores de saúde.
Para atingir isso, mais estudos com acompanhamento longitudinal são necessários para entender a intrincada interação entre o ambiente intrauterino, modificações epigenéticas, desenvolvimento do cérebro fetal e resultados da prole.
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Referências:
LUBRANO, C. et al. Impact of Maternal Environment and Inflammation on Fetal Neurodevelopment. Antioxidants (Basel). 2024 Apr 11;13(4):453. doi: 10.3390/antiox13040453. PMID: 38671901; PMCID: PMC11047368.
