O melhor entendimento de como funcionam os telômeros pode auxiliar no diagnóstico de diversas patologias. Sua evidente associação com uma grande variedade de doenças, inclusive leucemias, aponta a importância dessa estrutura e a torna um possível alvo para a farmacoterapia.
Aqui, trouxemos uma revisão do papel dos telômeros em diversas patologias, incluindo as síndromes de encurtamento ou de alongamento dos telômeros, e alterações hematológicas.
Telômeros e envelhecimento
Vamos relembrar alguns conceitos básicos. Os cromossomos, responsáveis por carregar nossa informação genética, possuem um nome específico para as estruturas que ficam nas suas extremidades: telômeros. Os telômeros são sequências repetidas de DNA, que servem como um “capuz” de proteção para nosso material genético. Por que essa proteção é necessária?
A cada etapa de divisão celular, o comprimento dos nossos cromossomos diminui um pouco. Se os telômeros não existissem, a cada divisão celular, nós perderíamos parte do nosso material genético, o que faria com que perdêssemos genes importantes para a sobrevivência. Como estas estruturas são apenas sequências repetidas de DNA, são elas que são perdidas a cada ciclo de divisão celular.
No entanto, por mais importante que seja o papel de proteção do telômero, eventualmente ele irá acabar. As nossas células possuem um limite de divisão celular em que apenas as estruturas teloméricas são perdidas. Conforme essas divisões celulares vão ocorrendo e os telômeros não estão mais presentes para proteger nossos genes, vamos perdendo material genético.
De acordo com alguns estudos, a quantidade de divisões celulares que podem ocorrer antes de perdermos as estruturas teloméricas é cerca de 60. Portanto, nossas células têm um “limite” de divisões celulares que conseguem realizar. Após esse número, a célula começa a entrar em um processo de senescência, em que ocorre instabilidade genômica e, eventualmente, morte celular.
Esse processo de senescência sofrido pelas células coincide com o nosso próprio processo de envelhecimento: quanto mais velhos ficamos, menores são os nossos telômeros.
Mas esse processo não ocorre em todas as células. Algumas células específicas (células germinativas, células tronco e células de tumor) possuem uma enzima chamada telomerase. Com a ajuda de diversas proteínas, essa enzima adiciona sequências repetidas de DNA e evita a perda dos telômeros.
Fatores que influenciam o comprimento dos telômeros
O comprimento da região telomérica é influenciado tanto pela predisposição genética quanto pelas condições ambientais. Enquanto o comprimento é reduzido de acordo com o aumento da idade, estudos mostram que o telômero é mais longo em:
– Ancestralidade africana vs europeia;
– Mulheres vs homens;
– Bebês pré-termo vs a termo;
– Filhos de homens mais velhos;
– Filhos de mulheres mais velhas.
Outros fatores que podem alterar o comprimento são: tabagismo, obesidade, consumo excessivo de álcool, inflamação crônica, terapia de reposição hormonal, níveis de estresse.
Telomeropatias
Alguns estudos demonstraram que o encurtamento dos telômeros estava associado a um leve aumento no risco de mortalidade geral, embora esse risco estivesse associado a doenças e órgãos específicos. Tumores malignos, câncer de esôfago e leucemia linfoide e mieloide foram consideravelmente mais frequentes em indivíduos com estruturas mais curtos, apesar de não ter sido verificado um aumento nas mortes relacionadas ao câncer.
Alterações no comprimento telomérico foram associadas ao desenvolvimento de diversas patologias, que são chamadas de “telomeropatias”. Esse conceito aborda várias doenças, sendo que todas são resultado de defeitos herdados no funcionamento da telomerase ou do sistema de resposta ao dano no DNA.
Essas alteração são divididas em dois grandes grupos: síndromes de encurtamento e síndromes de alongamento do telômero.
Síndromes de encurtamento do telômero
São síndromes de envelhecimento precoce acelerado, que exibem antecipação genética e manifestações em vários sistemas. A gravidade do encurtamento da extremidade telomérica determina o tipo, a idade de início e o grau de distúrbios apresentados.
A doença mais estudada é a Disqueratose Congênita, que é resultado de mutações no gene da disquerina (DKC1) no cromossomo X, diminuindo a atividade da telomerase e gerando telômeros mais curtos. Embora essa seja a principal mutação, outros genes também podem apresentar variações.
A forma clássica de apresentação da doença é distrofia ungueal, leucoplasia mucosa e pigmentação anormal da pele. Outros sintomas podem estar presentes, como doenças pulmonares. Além disso, esses pacientes possuem uma propensão a desenvolver desordens hematológicas e câncer.
Síndromes de alongamento dos telômeros
Embora estudos em cultura de células mostrem que telômeros mais longos proporcionam uma vantagem em termos de longevidade, estudos com humanos mostram resultados diferentes.
Um estudo mostrou que, em humanos, a regulação positiva da telomerase foi relacionada a um aumento no risco de câncer familiar. O estudo analisou uma família de 5 gerações com melanoma maligno cutâneo, que possuía variações em genes relacionados à atividade da telomerase.
Além disso, estudos com variantes patogênicas em cinco genes relacionados aos telômeros têm sido associadas ao risco de melanoma familiar, glioma e leucemia linfocítica crônica.
O papel dos telômeros nas doenças hematológicas
O comprimento telomérico possui uma associação com doenças hematológicas, como a Anemia de Fanconi – uma doença hereditária em que ocorre falência da medula óssea. Os indivíduos com essa doença possuem telômeros mais curtos, e esse encurtamento pode estar relacionado com a progressão para aplasia da medula óssea.
Por sua vez, a aplasia (também chamada de anemia aplástica) é uma doença hematológica com fisiopatologia imune, que também apresenta encurtamento das extremidades.
As síndromes mielodisplásicas consistem em inúmeros distúrbios clonais derivados de células-tronco hematopoiéticas multipotentes. Nesses pacientes, ocorre uma hematopoiese ineficaz associada a citopenia no sangue periférico e anormalidades morfológicas na medula óssea. O encurtamento dos telômeros também parece estar relacionado a um maior risco de transformação leucêmica e um pior prognóstico.
Muitos estudos buscam observar a associação entre o comprimento telomérico e o câncer hematológico. Telômeros mais curtos estão presentes na leucemia aguda (tanto linfoide quanto mieloide) e na leucemia mieloide crônica. Na leucemia linfoide crônica, a maioria dos casos possui um comprimento relativamente estável; no entanto, uma parte das amostras de acompanhamento, especialmente aquelas que passam por evolução clonal, mostram mudanças no comprimento dos telômeros. Além disso, marcadores de pior prognóstico estão associados a telômeros curtos.
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Referências:
Roka K, Solomou EE and Kattamis A. Telomere biology: from disorders to hematological diseases. Front. Oncol. 13:1167848. 2023. doi: 10.3389/fonc.2023.1167848
