O câncer de mama metastático é uma doença complexa e heterogênea, e o tratamento dessas pacientes segue um desafio na rotina oncológica. Um novo estudo de fase II está em andamento com o objetivo de determinar como a combinação nivolumabe + ipilimumabe funciona no tratamento do câncer de mama metastático.
Classificação imunoistoquímica e prognóstico
Relembrando a classificação imunoistoquímica (IHC) dos tumores de mama, temos quatro possibilidades de acordo com a expressão dos receptores de superfície: Luminal A, Luminal B, HER2+ e Triplo negativo. A partir dessa classificação é possível direcionar a terapia dos pacientes.
Os tumores luminais, por apresentarem receptores hormonais em sua superfície celular, são sensíveis a terapia hormonal – como tamoxifeno. Pacientes HER2+ se beneficiam de terapia com anticorpo monoclonal (Herceptin®). Já o grupo de pacientes com câncer de mama do subtipo triplo-negativo, por não apresentar receptores de superfície celular, não se beneficia dessas terapias-alvo. No entanto, diversos estudos com foco nesse grupo têm se tornado disponíveis, como por exemplo, o uso de inibidores de PARP.
Embora a classificação IHC seja utilizada na rotina clínica, é um agrupamento simplificado e que não inclui a real heterogeneidade tumoral. A progressão da doença pode ocorrer, inclusive entre pacientes dentro de um mesmo grupo. Logo, novas propostas terapêuticas devem ser avaliadas constantemente.
Um estudo de fase II está em andamento avaliando a combinação de nivolumabe (Opdivo®) e ipilimumabe (Yervoy®) em pacientes com câncer de mama HER2(-) com alta carga mutacional – o que representa cerca de 10% de todas as neoplasias de mama metastáticas.
Nivolumabe + Ipilimumabe
Ambos os medicamentos são imunobiológicos. O nivolumabe (Opdivo®) é um anticorpo monoclonal do tipo IgG4 inibidor de anti-PD-1 (ou inibidor de checkpoint). A via de sinalização ativada por PD-1 reduz a atividade e proliferação das células T, reduzindo a resposta antitumoral. Logo, o nivolumabe foi projetado para permitir que o próprio sistema imunológico do corpo destrua tumores
Já o ipilimumabe é um anticorpo anti-CTLA-4 que previne que o sistema imunológico do corpo pare de lutar contra esse câncer específico. O CTLA-4 modula a via de sinalização das células T, levando a sua redução. Logo, o seu bloqueio resulta em aumento e ativação.
A combinação de nivolumabe com ipilimumabe pode ou não aumentar a atividade anticâncer por meio de um reforço adicional do sistema imunológico. Embora tenham uso aprovado para outros tipos de tumores, como melanoma e câncer renal, tanto o nivolumabe quanto o ipilimumabe (ou a combinação) não possuem aprovação da Food and Drug Administration (FDA) para o tratamento de câncer de mama metastático.
No nosso app WeMEDS você pode encontrar informações detalhadas sobre os medicamentos, indicações de uso, interações medicamentosas e efeitos adversos.
Estudo NIMBUS
O estudo NIMBUS (Nivolumab Plus Ipilimumab in Metastatic Hypermutated HER2-negative Breast Cancer) é do tipo multicêntrico clínico de fase II e teve início em dezembro de 2018. Seu principal objetivo é estudar a eficácia do tratamento combinado de nivolumabe e ipilimumabe em pacientes com câncer de mama, HER2 negativo e com alta carga mutacional.
Como critério de inclusão, além do câncer de mama metastático confirmado e a IHC indicando HER negativo, a carga mutacional foi avaliada. Os pacientes deveriam ter carga mutacional total (TMB, do inglês total mutational burden) de pelo menos 9 mutações por megabase avaliada, em um painel gênico avaliado.
Testes como Foundation One ou Oncopanel indicam esses dados, e representam a quantidade total de mutações somáticas dentro do tumor. Em teoria, quanto mais alto o valor TMB, maior a capacidade do sistema imune de reconhecer e combater o câncer – visto que ele tem mais alterações em comparação às células normais e a apresentação de neoantígenos imunogênicos é mais provável.
Até o momento, foram avaliados 31 pacientes do estudo NIMBUS, e os resultados preliminares foram apresentados no Simpósio San Antonio Breast Cancer, em dezembro do ano passado. Dos pacientes tratados, cinco tiveram respostas duráveis por mais de um ano, com uma taxa de resposta efetiva de 16,7% – estando dentro da meta esperada pelos pesquisadores.
Do grupo avaliado, dois pacientes tiveram que interromper o tratamento por questões de tolerabilidade, mas ainda mantiveram respostas objetivas por 16 e 25 meses, respectivamente. A mediana da sobrevida livre de progressão foi de 1,4 meses, enquanto a sobrevida global foi de 19,3 meses.
Os eventos adversos mais comuns observados foram: fadiga, diarreia, anemia e anorexia; não houve eventos de grau 4 ou 5.
Os resultados ainda são (bem) preliminares, mas não podemos deixar de mencionar que se trata de um estudo de fase II – ou seja, para testar a segurança e eficácia de um medicamento experimental no tratamento de uma doença específica. Não há uma aplicação imediata desses resultados na clínica ainda, pois mais etapas precisam ser alcançadas. No entanto, os dados são encorajadores e, com o seguimento das investigações, essa pode ser uma nova opção terapêutica aos pacientes com câncer de mama metastático.
________________________________________________________________________
Referências:
NIMBUS: Nivolumab Plus Ipilimumab in Metastatic Hypermutated HER2-negative Breast Cancer
Highly Mutated Breast Cancer Responds to Immunotherapy. MedPage Today. Dec 2021.
