Uso de antipsicóticos como proposta terapêutica para diabetes

Na busca por novas opções terapêuticas para diabetes tipo 2, um grupo propôs o uso inusitado de 3 antipsicóticos como capazes de reduzir a glicemia induzida pela obesidade: pimozida, penfluridol e fluspirileno.

Mas esse grupo de medicamentos não é conhecido por oferecer aumento de risco para diabetes?

Veja mais sobre o trabalho.

O uso de antipsicóticos não aumenta o risco de diabetes?

Alguns estudos indicam que a prevalência de diabetes é até 3 vezes maior em pacientes com doenças psiquiátricas do que na população em geral, e isso pode ser em decorrência do uso de neurolépticos.

Como efeito adverso comum, grande parte dos antipsicóticos oferecem ganho de peso, afetando a sensibilidade e a secreção de insulina. Sabe-se também que antipsicóticos atípicos podem interferir na homeostase da glicose e dos lipídios, atuando principalmente no hipotálamo, fígado, células β pancreáticas, tecido adiposo e músculo esquelético.

As ações em centros hipotalâmicos (via receptores de dopamina, serotonina, acetilcolina, histamina) afetam os neuropeptídeos e acabam por aumentar os níveis de glucagon e a produção hepática de glicose. Ainda, estudos indicam uma alteração da produção de insulina, dislipidemias, aumento de deposição de gordura no fígado e tecido adiposo – com maior risco à síndrome metabólica.

Então como o uso de antipsicóticos poderia oferecer redução da glicemia?

Pimozida, penfluridol e fluspirileno – mecanismos de ação e indicações aprovadas

Os três medicamentos fazem parte do grupo dos antipsicóticos, antagonistas típicos de difenilbutilperidina. Todos são altamente potentes, com efeitos neurolépticos característicos, e apresentam alguns efeitos periféricos contra náusea e vômito, pela atividade antidopaminérgica.

O penfluridol (Semap®) apresenta pouca atividade antagonista de receptores 5-HT2 e adrenérgicos, mas tem alta interação em tecidos límbicos e mesocorticais, além de uma atividade sobre os gânglios da base (via nigro-estriatal). É conhecido como um potente inibidor de delírios e alucinações, e sua indicação principal é para alívio dos sintomas psicóticos produtivos no autismo.

O fluspirileno é indicado no tratamento da esquizofrenia, enquanto a pimozida (Orap®) é indicada para pacientes com Síndrome de Tourette. Esta última tem sido amplamente estudada como uma nova opção terapêutica para diabetes mellitus tipo 2 (DM2).

Uso de inibidores de difenilbutilperidina na diabetes tipo 2

Em um estudo mais recente, publicado na edição de janeiro desse ano da revista Diabetes, foi visto que as 3 drogas (pimozida, penfluridol e fluspirileno) são capazes de melhorar a glicemia em camundongos obesos.

Em 2020, o mesmo grupo já estudava o potencial da pimozida em reduzir a hiperglicemia. A proposta inicial seria da inibição do receptor de dopamina. No entanto, o mecanismo observado foi outro, envolvendo um receptor específico envolvido no metabolismo de corpos cetônicos.

É claro que há limitações do trabalho que precisam ser destacadas.

Um ponto importante a ser questionado é quanto aos efeitos adversos – justamente pelo mecanismo de ação proposto na diabetes. Será que a inibição da proteína envolvida no metabolismo cetônico pode aumentar os níveis de cetona circulantes, levando a uma cetoacidose?

O grupo explora que o risco desse efeito parece comparável à observada em indivíduos que consomem dietas cetogênicas, mas qual será o impacto em pacientes reais expostos ao medicamento?

Sabemos que o uso de modelos animais ainda é fase pré-clínica, e há um longo caminho a percorrer. Porém, o trabalho é interessante, e pode sugerir nova utilidade terapêutica ao redirecionar essa classe específica de medicamentos para o tratamento potencial de DM2.

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Referências:

Tabatabaei Dakhili SA, et al. The Antipsychotic Dopamine 2 Receptor Antagonist Diphenylbutylpiperidines Improve Glycemia in Experimental Obesity by Inhibiting Succinyl-CoA:3-Ketoacid CoA Transferase. Diabetes. 2023 Jan 1;72(1):126-134. doi: 10.2337/db22-0221.

Holt RIG. Association Between Antipsychotic Medication Use and Diabetes. Curr Diab Rep. 2019 Sep 2;19(10):96. doi: 10.1007/s11892-019-1220-8. PMID: 31478094;

Carli M, Kolachalam S, Longoni B, Pintaudi A, Baldini M, Aringhieri S, Fasciani I, Annibale P, Maggio R, Scarselli M. Atypical Antipsychotics and Metabolic Syndrome: From Molecular Mechanisms to Clinical Differences. Pharmaceuticals (Basel). 2021 Mar 8;14(3):238. doi: 10.3390/ph14030238.