Devido a preocupações de segurança, a Food and Drug Administration (FDA) retirou sua aprovação para o medicamento Umbrasilibe (Ukoniq®), anteriormente aprovado para tratar linfoma da zona marginal e linfoma folicular.
Umbrasilibe (Ukoniq®) – aprovação do uso em fevereiro de 2021
O umbrasilibe é um inibidor dual de quinases, pois inibe PI3K-delta e CK1-épsilon. A PI3K-delta é conhecida por desempenhar um papel importante no suporte à proliferação e sobrevivência celular, diferenciação celular, tráfego intercelular e imunidade, e é expressa em células B (tanto normais quanto malignas). Já CK1-epsilon é um regulador da tradução de oncoproteínas e tem sido implicado na patogênese de células cancerosas, incluindo neoplasias linfoides. Dessa forma, o uso do inibidor dual umbrasilibe reduz o crescimento e progressão do câncer.
O medicamento é recomendado para: (i) pacientes com linfoma de zona marginal que receberam pelo menos um tratamento anti-CD20 e não responderam, e (ii) pacientes com linfoma folicular que receberam pelo menos três tratamentos sistêmicos anteriores. A forma de apresentação é em comprimidos, administrados uma vez ao dia.
O uso foi aprovado pela FDA em 5 de fevereiro de 2021, baseado no estudo clínico UNITY-NHL. Na ocasião, a eficácia e segurança do medicamento foram avaliadas, e reações adversas graves ocorreram em 18% dos pacientes. Ainda, reações como neutropenia, anemia, trombocitopenia, vômitos e erupções cutâneas foram relatadas de forma frequente entre os pacientes.
Veja algumas das informações de segurança importantes, relatadas ainda durante a aprovação de 2021:
Infecções: Infecções graves, incluindo fatais, ocorreram em pacientes tratados. Infecções de grau 3 ou superior ocorreram em 10% de 335 pacientes. As infecções de grau ≥3 mais frequentes incluíram pneumonia, sepse e infecção do trato urinário.
Neutropenia: Ocorreu neutropenia de grau 3 em 9% de 335 pacientes e neutropenia de grau 4 desenvolvida em 9%. Recomenda-se monitorar a contagem de neutrófilos pelo menos a cada 2 semanas durante os primeiros 2 meses e suspender o uso em casos de neutropenia grave ou persistente.
Diarreia ou colite não infecciosa: Diarreia grave ou colite não infecciosa de qualquer grau ocorreu em 53% dos 335 pacientes e grau 3 ocorreu em 9%. Recomenda-se suspender o uso em casos graves, e retomar com doses reduzidas após a resolução.
Hepatotoxicidade: Ocorreu hepatotoxicidade grave com elevação de transaminases de grau 3 e 4 em 8% e <1%, respectivamente. Recomenda-se suspender o uso para alterações de ALT/AST >20x.
Reações cutâneas graves: Reações cutâneas graves, incluindo um caso fatal de dermatite esfoliativa, ocorreram em pacientes tratados. Reações cutâneas de grau 3 ocorreram em 2% de 335 pacientes e incluíram dermatite esfoliativa, eritema e erupção cutânea (principalmente maculopapular).
Retirada da aprovação em junho de 2022
A aprovação continuada de todo medicamento depende da verificação e descrição do benefício clínico ao longo do tempo. Nesse sentido, as descobertas atualizadas do ensaio clínico UNITY mostram um possível aumento do risco de morte em pacientes que receberam o umbrasilibe.
O estudo clínico de fase 3 randomizado comparou o uso do umbrasilibe com um grupo controle, além de um grupo em uso de obinutuzumabe + clorambucil. Inicialmente, foi observado um aumento da sobrevida livre de progessão em uso do umbrasilibe.
No entanto, após análises mais refinadas, os dados mostraram resultados diferentes, com os braços controle e tratamento praticamente equilibrados em questão de sobrevida global. Ainda, é importante destacar os efeitos adversos graves, já evidenciados antes mesmo da retirada da aprovação.
Dessa forma, a FDA concluiu que os riscos do tratamento superam seus benefícios. Com base nessa determinação, o fabricante do medicamento anunciou que estava retirando voluntariamente o Ukoniq® do mercado para os usos aprovados.
Recomenda-se que os profissionais de saúde parem de prescrever o umbrasilibe e, quando possível, alterarem o tratamento dos pacientes já em uso. Ainda, informem os pacientes atualmente em uso sobre o aumento do risco de morte observado nos ensaios clínicos e aconselhá-los a interromper o uso do medicamento.
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Referências:
Os ensaios clínicos podem ser acessados pelos códigos na plataforma ClinicalTrials: UNITY-NHL NCT02793583 e UNITY-CLL NCT02612311
U.S. Food & Drug Administration. FDA approval of lymphoma medicine Ukoniq (umbralisib) is withdrawn due to safety concerns. Possible increased risk of death outweighs the benefits. Jun 01, 2022.
TG Therapeutics Announces Voluntary Withdrawal of the BLA/sNDA for U2 to Treat Patients with CLL and SLL. Apr 15, 2022
