Em outubro do ano passado, a Merck anunciou os resultados positivos do ensaio de fase 3 realizado com o sotatercept, um novo medicamento proposto para o tratamento de adultos com hipertensão arterial pulmonar.
Novos resultados já saíram esse ano, e o tratamento resultou em redução da resistência vascular pulmonar nos pacientes, e uma melhora no teste de caminhada de 6 minutos.
Sotatercept – uma nova proposta terapêutica
O Sotatercept é uma proteína de fusão experimental, que se liga e sequestra ligantes da superfamília do fator de crescimento transformador β (TGF-β). Seu objetivo principal é restaurar o equilíbrio entre a sinalização pró e antiproliferativa associada à parede arterial pulmonar e à remodelação do ventrículo direito.
Relembrando: a remodelação vascular pulmonar é o principal fator subjacente da hipertensão arterial pulmonar (HAP). Esse evento é causado por um desequilíbrio das vias de sinalização antiproliferativas e pró-proliferativas.
Um dos membros da família TGF-β é o receptor BMPR2, com efeitos antiproliferativos e manutenção da integridade endotelial nas artérias pulmonares. É bem conhecido que a baixa ativação desse receptor está associada a doença, além de que mutações gênicas associadas a ele já são conhecidas como subjacentes à HAP hereditária.
A redução do efeito antiproliferativo de BMPR2 permite um aumento dos efeitos proliferativos de outra proteína: a ActRIIA/B. Dessa forma, esse desbalanço gera um aumento da proliferação celular na parede dos vasos.
O objetivo do sotatercept é sequestrar os ligantes relacionados a ActRIIA/B, permitindo que a homeostase e os efeitos antiproliferativos sejam retomados.
Estudos clínicos de fase 2 e fase 3
A eficácia e segurança da droga foram avaliadas em um ensaio clínico de fase 2, o PULSAR.
Foram avaliados cerca de 100 participantes, e os resultados foram positivos. Os dados indicam segurança a longo prazo e a durabilidade do benefício clínico do tratamento em pacientes com hipertensão pulmonar.
Já no estudo SPECTRA, também de fase 2, foram comparados os efeitos do medicamento em teste com a terapia padrão – um antagonista do receptor de endotelina, um inibidor da fosfodiesterase 5 (PDE5), um estimulador de guanilato ciclase solúvel e/ou um análogo ou agonista de receptor de prostaciclina.
O estudo de fase 3 (STELLAR) avaliou segurança e a eficácia do sotatercept em comparação com o placebo – de forma randomizada, duplo-cega e multicêntrica. O desfecho primário foi a capacidade de exercício, medida pelo teste de caminhada de 6 minutos, 24 semanas após o início do tratamento.
Vale lembrar: um valor limite no teste de caminhada de mais de 450 metros é considerado de baixo risco, enquanto valores entre 375 e 450 são considerados de considerado risco intermediário. O uso de sotatercept demonstrou melhora significativa na capacidade de exercício, alterando o risco da maioria dos pacientes – basal de 409 ± 66 para 480 ± 73 metros após o tratamento.
As principais medidas de resultados secundários em comparação com o placebo também foram melhoradas.
Designação de terapia inovadora pela FDA
Em abril de 2020, a Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos concedeu designação de terapia inovadora para o sotatercept para o tratamento de pacientes com HAP – aprovação que destina-se a acelerar o desenvolvimento e a revisão de medicamentos para condições graves ou com risco de vida.
Segundo o diretor da empresa Acceleron Pharma, adquirida pela Merck e responsável pelos estudos, “acreditamos que o sotatercept tem o potencial de mudar o atual paradigma de tratamento e fornecer benefícios significativos aos pacientes com HAP além das terapias atualmente disponíveis”.
O objetivo é finalizar os estudos e propor o lançamento do medicamento como nova terapia para pacientes com HAP no início de 2024.
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Referências:
Estudo clínico PULSAR – ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03496207
Estudo clínico SPECTRA – ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03738150
Estudo clínico STELLAR – ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04576988
Merck Announces Positive Top-line Results from Pivotal Phase 3 STELLAR Trial Evaluating Sotatercept for the Treatment of Adults with Pulmonary Arterial Hypertension (PAH). October 10, 2022. https://www.merck.com/news/merck-announces-positive-top-line-results-from-pivotal-phase-3-stellar-trial-evaluating-sotatercept-for-the-treatment-of-adults-with-pulmonary-arterial-hypertension-pah/
Humbert M, et al. Sotatercept for the treatment of pulmonary arterial hypertension: PULSAR open-label extension. Eur Respir J. 2023 Jan 6;61(1):2201347. doi: 10.1183/13993003.01347-2022.
Humbert M, et al. Sotatercept for the Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension. N Engl J Med. 2021 Apr 1;384(13):1204-1215. doi: 10.1056/NEJMoa2024277.
