No mês passado, um trabalho publicado na revista PNAS trouxe resultados empolgantes para pacientes que sofrem com asma e crises frequentes.
Pesquisadores da Universidade de Vermont descobriram moduladores que pode aumentar a potência de drogas β-agonistas broncodilatadoras. Se implementado, o uso pode melhorar a eficácia do tratamento, limitar os efeitos adversos e reduzir a necessidade de aumento de dose a longo prazo.
Asma e o uso de broncodilatadores
A asma é uma doença inflamatória crônica em que há graus de obstrução das vias aéreas inferiores (traqueia, brônquios e bronquíolos pulmonares), sem acometer os alvéolos pulmonares). Caracteriza-se por uma hiperresponsividade a estímulos potencialmente não nocivos. Os sintomas são episódicos, geralmente decorrentes de alguma exposição ambiental.
Diferentemente da doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), na qual o infiltrado é neutrofílico e monocitário, na asma há predominância de linfócitos e eosinófilos com espessamento da lâmina reticular.
No processo inflamatório, há uma resposta exagerada do próprio corpo, levando a contração da musculatura brônquica/alveolar, edema e secreção exagerada de muco. Esse mecanismo leva a um estreitamento do calibre das estruturas, levando a graus de obstrução. Isso pode ocorrer de forma aguda (ataques) e/ou de forma mais crônica.
Sem um tratamento adequado, a longo prazo pode haver uma evolução para um Remodelamento Brônquico, o que pode cursar com um estreitamento permanente da árvore respiratória.
O uso de β- agonistas é a abordagem farmacológica mais comum para alívio da broncoconstrição na asma. Porém, a ativação crônica dos receptores β2 resultam em uma dessensibilização específica do agonista, o que contribui para a perda da função e diminuição da eficácia dos β-agonistas no controle da asma.
Com isso em mente, um grupo de pesquisa da Universidade de Vermont propôs, através de métodos computacionais e celulares, uma forma de driblar essa resistência.
Alterando a conformação dos receptores β2 para potencializar a ação de agonistas
Primeiro, o grupo utilizou análises de bioinformática para selecionar possíveis regiões nos receptores β2 (sítios alostéricos) que poderiam modular a atividade dos β-agonistas. Assim, alteração a afinidade com o receptor, seria possível superar as limitações de resistência.
Escolhidas essas regiões, alguns compostos foram testados como modulares positivos e negativos, a fim de estabilizar a ação dos β-agonistas. De forma geral, foi visto que os moduladores positivos:
- Aumentaram a sinalização mediada pela via de ativação β2;
- Aumentaram o relaxamento do musculo liso;
- Aumentaram a dilatação das vias aéreas, induzidas por β2-agonistas.
Ainda, um dos mecanismos de resistência conhecidos é a degradação do receptor, pois uma vez que a droga atua no receptor, ele pode parar de funcionar (é como se “já tivesse feito seu papel”).
Isso não é um grande problema quando a droga é usada ocasionalmente, mas com o uso crônico, a célula do paciente não tem tempo suficiente para produzir novos receptores entre as inalações. Além da perda da eficácia da droga, com o tempo, pode haver a degradação ou redução da expressão desse receptor.
No trabalho proposto, os moduladores positivos também atuaram nesse sentido, pois não houve perda ou redução da expressão dos β-receptores na superfície celular.
Esses resultados ainda precisam ser muito explorados, visto que é um artigo preliminar e de seleção inicial de compostos moduladores. No entanto, são dados animadores! Podemos pensar em estudos futuros evidenciando a melhora de eficácia, redução de efeitos adversos, de dose e de resistência dos β2-agonistas.
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Referências:
Sushrut D. Shah, Christoffer Lind, Francesco De Pascali et al. In silico identification of a β2-adrenoceptor allosteric site that selectively augments canonical β2AR-Gs signaling and function. PNAS. Vol 119. No 49. Nov 2022. https://doi.org/10.1073/pnas.2214024119
A way to make asthma drugs last longer. by Thomas Jefferson University. Dec 2022.
Gans MD, Gavrilova T. Understanding the immunology of asthma: Pathophysiology, biomarkers, and treatments for asthma endotypes. Paediatr Respir Rev. 2020 Nov;36:118-127. doi: 10.1016/j.prrv.2019.08.002.
