Um estudo recente avaliou o uso de um inibidor de MAPK4 para o tratamento de câncer de mama triplo negativo. Nesse post, vamos explorar um pouco mais sobre como essa nova abordagem terapêutica pode ser uma opção futura nesse subtipo tão heterogêneo da doença.
Câncer de mama, subtipo triplo negativo
O câncer de mama compreende um grupo heterogêneo de doenças, que apresentam características histopatológicas, moleculares e genéticas distintas como citamos no post Marcador prognóstico no câncer de mama: você conhece a lnc-uc.147? Devido a essas diferenças, o câncer de mama pode ser classificado em quatro grupos: luminal A, luminal B, HER2+ e triplo negativo.
O grupo triplo negativo ou TNBC (do inglês, triple negative breast cancer) é o grupo mais heterogêneo e de maior gravidade, sendo uma doença devastadora com opções terapêuticas limitadas. Consequentemente, diversos pesquisadores estão em busca de uma terapia mais precisa para esses pacientes.
Em um estudo atual publicado esse ano na revista Nature Communications, uma equipe do Baylor College of Medicine e instituições colaboradoras relataram que a enzima MAPK4 parece desempenhar um papel importante nesse tipo de câncer.
A enzima MAPK4 e o TNBC
Apesar de ainda pouco estudada, evidências científicas que apoiam o envolvimento da enzima MAPK4 no crescimento do câncer e na resistência a certas terapias vêm crescendo rapidamente.
A MAPK4 é uma quinase oncogênica chave que promove o câncer através da ativação não canônica (ou seja, ativação de uma via alternativa) de AKT/mTOR independente de PI3K/PDK116. Mas onde essa via interfere?
A via de sinalização AKT/mTOR desempenha papéis críticos na regulação da proliferação, sobrevivência e metabolismo celular. Na via canônica (ou seja, na via comum) a PI3 quinase (PI3K) estimula a via e recruta AKT para a membrana plasmática para ativação. O AKT ativa o mTORC1, que integra estímulos extracelulares e sinais de nutrientes para modular o crescimento celular, a autofagia e o metabolismo. Sendo essa via, PI3K/AKT/mTOR, crucial na regulação da homeostase tecidual e uma conhecida via de sinalização promotora do crescimento do câncer.
Sabemos que é muita biologia molecular, deixamos uma imagem detalhada logo abaixo! Continue lendo.
O TNBC pode ativar a AKT por meio de dois mecanismos independentes: um mediado pela MAPK4 e outro por PI3K.
Sabendo que as alterações na via de sinalização PI3K/PTEN/AKT são comuns no TNBC, a FDA a aprovou recentemente o inibidor de PI3K (Alpelisibe, Piqray®) para o tratamento desse tipo de câncer. No entanto, os inibidores de PI3K mostraram apenas respostas terapêuticas limitadas quando usados para tratar TNBC.
A redução da eficácia dos inibidores de PI3K fez com que os pesquisadores criassem a hipótese de que quando ocorresse a inibição de PI3K, as células passariam a ativar AKT via MAPK4 e, assim, continuar a crescer.
O estudo da MPK4
O primeiro passo do estudo foi verificar a expressão de MAPK4 no TNBC. Para esse experimento, os pesquisadores analisaram dados genômicos de bancos públicos e também amostras de xenoenxertos derivados de pacientes com câncer de mama (PDX) do centro de câncer de Baylor. PDX refere-se a um tipo de modelo animal de câncer humano que recapitula de perto a condição humana. Em ambas análises foi observado níveis elevados de MAPK4 nos tumores classificados como TNBC.
Através da manipulação genética de linhagens de células humanas TNBC, os pesquisadores inibiram e super expressaram o gene MAPK4. Após a inibição do gene MAPK4 o crescimento das células foi significativamente reduzido, sugerindo que MAPK4 desempenha um papel no TNBC. Já o aumento de expressão de MAPK4 isso promoveu o crescimento celular. Juntos, esses achados apoiam um papel da MAPK4 no crescimento de TNBC. Um papel pela primeira vez demonstrado em TNBC.
Já para a confirmação da hipótese de que a inibição de PI3K levaria a uma ativação de AKT via MAPK4 e as células continuariam a proliferar, os pesquisadores inibiram MAPK4 das células, fizeram o tratamento com PI3K e observaram que as células ficaram mais sensíveis ao inibidor de PI3K, reduzindo o crescimento do câncer.
Todas essas descobertas sugerem uma nova abordagem terapêutica para TNBC com base na expressão de MAPK4 e seu potencial em terapia combinada com inibição de PI3K.
Estudos futuros são necessários para esclarecer essa ideia, porém uma dose de esperança passa a ser implementada para esses pacientes através da ciência e pesquisa.
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Referências:
Wang, W., Han, D., Cai, Q. et al. MAPK4 promotes triple negative breast cancer growth and reduces tumor sensitivity to PI3K blockade. Nat Commun 13, 245 (2022). https://doi.org/10.1038/s41467-021-27921-1
Wang et al. MAPK4 overexpression promotes tumor progression via noncanonical activation of AKT/mTOR signaling. The Journal of Clinical Investigation. 2019. doi: 10.1172/JCI97712
