Pesquisadores descobriram um novo e promissor composto capaz de oferecer analgesia e com menos efeitos colaterais em comparação com outros medicamentos potentes para alívio da dor, como os opioides.
Dor: causa mais comum de busca por cuidados médicos.
A dor apresenta componentes sensoriais e emocionais, sendo a causa mais comum pela busca de atendimento médico. Estímulos nociceptivos ou neuropáticos contínuos e duradouros podem resultar em dor crônica, uma condição que uma grande proporção da população sofre de forma frequente.
Embora associada a uma grande carga global de incapacidade, os tratamentos atuais ainda possuem eficácia limitada ou, no caso de opioides, apresentam efeitos colaterais indesejados.
Assim, novos tratamentos para a dor crônica são impreterivelmente necessários.
Analgésicos agonistas de GPCR: um desafio terapêutico
Os receptores acoplados à proteína G (GPCRs, sigla em inglês para G-protein coupled receptors) são os alvos de muitos medicamentos aprovados pela Food and Drug Administration (FDA), como a Ranitidina (Antak®) e a Olanzapina (Zypreza®).
Porém, o desenvolvimento de agonistas terapêuticos para GPCRs é dificultado pela propensão destes GPCRs de acoplar a múltiplas vias de sinalização intracelular. Essa ligação não seletiva resulta em diversos efeitos celulares associados, alguns dos quais são terapeuticamente indesejáveis.
Nota histórica: você sabia que o Nobel de Química de 2012 foi atribuído à descoberta das GPCRs? As pesquisas dos americanos Robert J. Lefkowitz e Brian K. Kobilka levaram à elucidação de como as células se comunicam umas com as outras e percebem os estímulos provenientes do ambiente. No comunicado de premiação, a própria Real Academia Sueca de Ciências menciona que “cerca de metade de todos os remédios fazem efeito através dos receptores acoplados a proteínas G”, o que reforça o grande avanço científico representado pelos achados dos pesquisadores.
Alguns dos medicamentos que oferecem analgesia e que burlam esse sistema inespecífico são opioides. Porém, é vista a redução da depressão respiratória, distúrbios gastrointestinais e possível desenvolvimento de tolerância farmacológica.
Essas limitações puderam ser superadas por pesquisadores que desenvolveram um agonista mais seletivo, a fim de recrutar preferencialmente uma cascata de sinalização intracelular específica – e assim, reduzir os efeitos adversos.
O grupo descobriu um novo composto, agonista seletivo de receptor de adenosina (A1R), chamado de benziloxi-ciclopentiladenosina (ou apenas: BnOCPA). Nos estudos do grupo, essa droga se mostrou um analgésico potente, sem causar efeitos de sedação, bradicardia, hipotensão ou depressão respiratória.
O trabalho foi publicado na revista Nature Communications no último dia 18.
BnOCPA no alívio da dor
O estudo é cheio de detalhes moleculares e bioquímicos. Se você tiver interesse em estudá-lo mais a fundo, deixamos o link de acesso nas referências.
Em resumo, o grupo realizou simulações moleculares e ensaios celulares específicos com a nova droga. Nesse sentido, observaram que BnOCPA preencheu os critérios de analgesia seletiva, atuando em apenas um dos seis tipos de receptores de proteína G estudados.
Além disso, através de uma combinação de eletrofisiologia do SNC, registros fisiológicos de parâmetros cardiorrespiratórios, foi observada uma entrega de analgesia potente sem sedação, comprometimento motor ou depressão cardiorrespiratória.
A seletividade única (e sem precedentes) exibida pelo BnOPCA tem importância fisiológica, pois é capaz de inibir a transmissão sináptica excitatória sem causar hiperpolarização da membrana neuronal, sedação, bradicardia, hipotensão ou dispneia. O BnOCPA supera, assim, os obstáculos cardiovasculares e respiratórios ao desenvolvimento de terapias à base de adenosina.
Nesse sentido, esse trabalho aponta novos caminhos sobre a sinalização de GPCR e revela possibilidades para o desenvolvimento de novas terapêuticas baseadas no conceito do agonismo seletivo.
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Referências:
Wall, M.J., Hill, E., Huckstepp, R. et al. Selective activation of Gαob by an adenosine A1 receptor agonist elicits analgesia without cardiorespiratory depression. Nat Commun 13, 4150 (2022). https://doi.org/10.1038/s41467-022-31652-2
University of Warwick. Scientists develop a new non-opioid pain killer with fewer side effects. MedicalXPress. July 20, 2022. https://medicalxpress.com/news/2022-07-scientists-non-opioid-pain-killer-side.html
