Atualmente, a diferenciação entre diabetes tipo 1 (T1D ou DM1) e diabetes tipo 2 (T2D ou DM2) não é simples, e algumas das características de ambos os tipos coexistem em um único indivíduo. Essa situação desencadeou a necessidade de discriminar o chamado diabetes duplo (DD), diabetes híbrido ou diabetes tipo 1.5, geralmente descrito como a presença da resistência à insulina característica da síndrome metabólica em indivíduos diagnosticados com T1D.
O diabetes híbrido – além de levantar a questão da classificação adequada do diabetes – está associado a um risco significativamente maior de complicações micro e macroangiopáticas, independentemente do controle glicêmico.
Portanto, é de extrema prioridade descobrir os mecanismos subjacentes ao desenvolvimento de diabetes duplo e identificar métodos apropriados para prevenir ou tratar essa patologia.
Entendendo o Diabetes Duplo (DD)
Um paciente com T1D é tipicamente representado como sendo uma pessoa jovem e magra que perdeu 90-100% da função das células β e precisa de insulina desde o início da doença, devido à falta direta de produção e secreção de insulina. Por outro lado, um indivíduo com T2D é representado como sendo uma pessoa mais velha, com sobrepeso ou obesidade, que desenvolve o estado conhecido como resistência à insulina, o que causa a falha funcional das células β e, consequentemente, a deficiência de insulina.
No entanto, atualmente, distinguir entre esses dois principais tipos de diabetes não é simples, e as características do T1D e T2D podem coexistir em um único indivíduo: o chamado diabetes duplo (DD).
O diabetes duplo ou diabetes híbrido é geralmente descrito como a presença da resistência à insulina característica da síndrome metabólica em indivíduos diagnosticados com diabetes tipo 1.
Resistência à insulina e diabetes tipo 1
A fisiopatologia da coexistência de diabetes tipo 1 e resistência à insulina é provavelmente multifatorial e ainda não foi completamente estabelecida. Primeiro, os indivíduos com diabetes tipo 1 também podem ter uma predisposição genética para o desenvolvimento de resistência à insulina e diabetes tipo 2, especialmente quando possuem um parente com diagnóstico de T2D. Essa afirmação é apoiada pelo fato de que pessoas com histórico familiar de T2D tendem a ter um IMC e percentual de gordura corporal mais elevados e apresentam menor sensibilidade à insulina.
A resistência à insulina pode ser induzida pela obesidade em indivíduos de risco, o que leva à glicotoxicidade e acelera a apoptose das células β pancreáticas. Isso aumenta a imunogenicidade e, consequentemente, leva ao aparecimento de DM1.
Também é possível que a resistência à insulina se desenvolva posteriormente ao diagnóstico de DM1, devido ao tratamento: a terapia intensiva com insulina reduz o risco de complicações diabéticas a longo prazo, mas também está associada ao ganho de peso.
A obesidade é um fator bem conhecido associado à resistência à insulina, que causa inflamação crônica. Como mencionado anteriormente, os indivíduos com diabetes tipo 1 ganham peso mais rápido do que a população em geral. Isso é causado não apenas pelo tratamento intensivo com insulina, mas também por mudanças culturais, sociais e de estilo de vida que favorecem dietas pouco saudáveis e estilos de vida sedentários.
Tratamentos com insulina mais flexíveis, ajustados às refeições reais dos pacientes, permitem um padrão alimentar menos cauteloso, como o aumento da frequência do consumo de lanches. Além disso, episódios repetidos de hipoglicemia induzidos pela terapia com insulina ou o medo da hipoglicemia podem resultar em hábitos alimentares inadequados que promovem o ganho de peso.
Além disso, o tratamento para T1D não é completamente fisiológico. Normalmente, a insulina é secretada pelo pâncreas na veia porta e, subsequentemente, atinge o fígado, onde é metabolizada em sua maioria. Por outro lado, durante o tratamento do T1D, a insulina é absorvida do tecido subcutâneo para a circulação periférica, resultando em hiperinsulinemia periférica e hipoinsulinemia hepática.
Sugere-se que a adaptação a essa condição pode resultar na diminuição da captação de glicose periférica mediada pela insulina e no aumento da produção de glicose pelo fígado. Níveis cronicamente elevados de insulina nos tecidos periféricos podem modificar a expressão e a atividade dos receptores de insulina, influenciando as vias de sinalização da insulina e piorando o grau de sensibilidade à insulina nos tecidos periféricos.
Papel dos marcadores indiretos de resistência à insulina
O modelo homeostático de avaliação da resistência à insulina (HOMA-IR) é tipicamente usado para avaliação rotineira da resistência à insulina. Outros índices indiretos de resistência à insulina, como o índice de verificação de sensibilidade à insulina quantitativa (QUICKI) ou o índice de Matsuda, foram estabelecidos; no entanto, a maioria desses índices não pode ser aplicada em pacientes com diabetes tipo 1.
A avaliação da sensibilidade à insulina por esses índices mencionados entre indivíduos completamente dependentes de insulina exógena é problemática, pois a glicemia e a insulinemia em jejum não refletem o metabolismo da insulina e da glicose, mas sim o próprio tratamento. Portanto, mais pesquisas devem ser realizadas para estabelecer marcadores úteis que indiquem a presença de resistência à insulina em pacientes com T1D e, consequentemente, diagnosticar adequadamente o diabetes duplo.
Um método alternativo para avaliar a presença de resistência insulínica é o uso de marcadores indiretos de resistência à insulina com base em parâmetros clínicos amplamente disponíveis, como histórico médico, parâmetros antropométricos e testes laboratoriais básicos.
O primeiro desses marcadores foi a taxa de disposição estimada da glicose (eGDR), sendo que um valor de eGDR inferior a 8 foi utilizado nos critérios de classificação para o diabetes duplo.
Outras medidas indiretas de resistência à insulina incluem o produto de acumulação de lipídios (LAP), o índice triglicerídeo-glicose (índice TyG) e o índice de adiposidade visceral (VAI). Além disso, parâmetros relacionados ao índice TyG, como: índice triglicerídeo-glicose-índice de massa corporal (TyG-BMI) e o índice triglicerídeo-glicose-circunferência da cintura (TyG-WC).
Também são utilizados: sensibilidade à insulina estimada (eIS), o logaritmo natural da taxa de disposição de glicose (lnGDR), o escore metabólico para resistência à insulina (METS-IR), a razão triglicerídeo-glicose-altura da cintura (TyG-WHtR) e a razão triglicerídeo-glicose-quadril (TyG-WHpR). Além disso, a dosagem de insulina necessária para obter normoglicemia por kg, a razão cintura-altura (WHtR), a circunferência da cintura (WC) e a razão triglicerídeo/colesterol HDL (TG/HDL-C) também podem ser usados na triagem da síndrome metabólica entre pacientes adultos que sofrem de diabetes tipo 1.
Os marcadores indiretos de resistência à insulina mencionados acima são métodos rápidos, baratos e não invasivos e podem ser ferramentas úteis para identificar a resistência à insulina em pessoas para as quais o HOMA-IR, QUICKI ou índice de Matsuda não podem ser aplicados.
Tratamento no diabetes duplo: a insulina pode ser eficaz sozinha?
O único tratamento para o diabetes tipo 1 é o tratamento com insulina (preferencialmente com injeções intensivas de insulina) e não deve ser substituído por outros medicamentos anti-hiperglicêmicos.
No entanto, o tratamento intensivo com insulina está associado ao ganho de peso, o que agrava a resistência à insulina e leva a doses mais altas de insulina necessárias para atingir as metas glicêmicas.
Por causa disso, medicamentos que reduzem a glicose, comumente usados na terapia do diabetes tipo 2 (especialmente metformina, inibidores do cotransportador de sódio-glicose tipo 2 e agonistas do receptor do peptídeo 1 semelhante ao glucagon), podem ser opções promissoras no diabetes duplo.
Esses medicamentos não são oficialmente indicados para uso em pacientes com T1D, mas podem melhorar a sensibilidade à insulina nesses pacientes. Além disso, eles podem influenciar componentes da síndrome metabólica, como pressão arterial ou perfil lipídico.
Opções terapêuticas mais estudadas para diabetes híbrido
Uma metanálise de 2015 mostrou uma redução significativa no peso e na dose diária total de insulina quando a metformina foi aplicada em pacientes com T1D, mas esses efeitos positivos desapareceram na observação a longo prazo. A adição de metformina à terapia com insulina também pode aumentar a sensibilidade à insulina em indivíduos com diabetes tipo 1. A metformina parece ser uma escolha razoável em indivíduos com diabetes duplo devido à sua capacidade de reduzir a resistência à insulina, influência cardiovascular benéfica e segurança.
Os estudos EASE, DEPICT-1 e DEPICT-2 investigaram o uso de empagliflozina e dapagliflozina em pacientes com diabetes tipo 1. Ambas as substâncias mostraram redução na HbA1c, massa corporal e dose diária de insulina, mas aumentaram o risco de cetoacidose diabética. Os inibidores de SGLT-2 parecem ser uma das possíveis terapias no diabetes duplo, especialmente em indivíduos com excesso de peso corporal e/ou fatores de risco cardiovascular presentes, mas os pacientes devem estar cientes do risco de cetoacidose diabética e devem ser capazes de reconhecer os sintomas e reagir adequadamente por conta própria.
Os estudos ADJUNCT mostraram que a administração de liraglutida (da classe de medicamentos agonistas do receptor do peptídeo-1 semelhante ao glucagon) reduziu HbA1c, dose diária de insulina e peso corporal em pacientes com diabetes tipo 1, mas aumentou o risco de hipoglicemia e cetose. Os GLP1-RAs devem ser considerados quando um paciente tem excesso de peso corporal.
Mudanças no estilo de vida também são necessárias para prevenir e tratar distúrbios de sensibilidade à insulina em pacientes com diabetes tipo 1. A dieta é um importante fator de risco modificável para o desenvolvimento de resistência à insulina no T1D, e uma dieta com alto teor de proteínas, baixo teor de gordura e ingestão ótima de carboidratos com aumento da ingestão de fibras alimentares pode melhorar a sensibilidade à insulina.
Modificações dietéticas, especialmente uma dieta isocalórica com baixo teor de gordura, podem melhorar a sensibilidade à insulina, o que não está associado à perda de peso ou à melhora do controle glicêmico.
A atividade física regular também pode ser benéfica, pois reduz a resistência à insulina e a dose diária de insulina sem influenciar o HbA1c. Essas modificações no estilo de vida não devem ser subestimadas como tratamento adjunto no diabetes duplo.
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Referências:
Bielka, W., Przezak, A., Molęda, P., Pius-Sadowska, E., & Machaliński, B. (2024). Double diabetes-when type 1 diabetes meets type 2 diabetes: definition, pathogenesis and recognition. Cardiovascular diabetology, 23(1), 62. https://doi.org/10.1186/s12933-024-02145-x
