A cetamina (ketamina, quetamina) é um anestésico geral, antagonista não competitivo do receptor de NMDA que bloqueia o glutamato. Seus efeitos antidepressivos já estão descritos há duas décadas, mas seu uso no tratamento da depressão ainda é off-label e muito restrito.
Um estudo recente, publicado na revista Nature Medicine, propôs o uso da cetamina por via oral, como comprimidos de liberação prolongada, para pacientes com quadros de depressão maior resistente. Segundo os autores, o estudo apresentou resultados positivos, sendo eficaz, seguro e bem tolerado para estes pacientes.
O uso da Cetamina para depressão é promissor
O transtorno depressivo maior é uma das condições mais comuns existentes atualmente, com prevalência mundial próxima de 10%. Os medicamentos antidepressivos à base de monoaminas são a principal linha de tratamento, mas a resposta tardia e a eficácia incompleta em alguns pacientes destacam a necessidade de melhores abordagens terapêuticas.
Nas últimas duas décadas, a cetamina mostrou bons resultados em pacientes com transtorno depressivo maior que não respondem aos medicamentos convencionais. Os estudos evidenciam efeitos rápidos e sustentados com o uso da cetamina em doses subanestésicas.
Além disso, seu enantiômero (escetamina) vem sendo estudado em diversos transtornos neuropsiquiátricos. Inclusive, o Spravato® já foi aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) para uso em pacientes com transtorno depressivo maior, resistente ao tratamento.
O uso via oral da cetamina tem ganhado destaque nos estudos, e o papel farmacológico dos seus metabólitos é cada vez mais explorado. Após administração oral, a exposição aos metabólitos (norcetamina e hidronorcetaminas) é consideravelmente mais prolongada, sugerindo que a cetamina possa ser um pró-farmaco útil para o tratamento da depressão.
Mais de 70% dos pacientes responderam em 8 dias de tratamento
No trabalho publicado no mês passado na Nature Medicine, os autores avaliaram pacientes adultos, de ambos os sexos, com transtorno depressivo maior de 20 clínicas psiquiátricas diferentes. Todos os pacientes apresentavam resistência ao tratamento – ou seja, ausência de melhora terapêutica mesmo após pelo menos 2 drogas antidepressivas.
O estudo foi dividido em duas etapas: enriquecimento e duplo-cego.
Na etapa de enriquecimento, o tratamento foi oferecido por 5 dias (120 mg), e aqueles que não responderam foram excluídos. Segundo os autores, essa medida foi importante para já excluir aqueles que não se beneficiarão do tratamento antes de uma terapia prolongada e com maior risco de recaídas.
Os respondedores seguiram para a fase duplo-cego, sendo randomizados a partir do dia 8, para receber placebo ou cetamina nas doses de 30 mg, 60 mg, 120 mg ou 180 mg, duas vezes ao dia por mais 12 semanas.
O objetivo primário do estudo foi avaliar a eficácia desde o dia 1 até o final do estudo (92 dias), através da Escala de avaliação de depressão de Montgomery-Asberg.
Já na primeira fase, para determinar quais indivíduos passaram da fase de enriquecimento para a fase duplo-cego, os resultados se mostraram positivos. No dia 8 da avaliação, 72,7% dos pacientes responderam ao tratamento e mais da metade estavam em remissão. Houve uma redução média de 18,5 pontos na escala avaliada nessa fase.
Quando aos efeitos colaterais, os mais comuns foram tonturas, dor de cabeça, dissociação, sensação anormal, fadiga e náusea. Além disso, após 5 dias com a dose de 120 mg, foram observadas discretas reduções da pressão arterial dos pacientes. De forma geral, os efeitos foram leves, e o medicamento pareceu ser bem tolerado.
A fase duplo-cego mostrou melhora clínica nos pacientes tratados
Todos os grupos tratados na fase duplo-cego apresentaram melhor resposta em comparação ao grupo placebo, sendo o melhor resultado observado na dose de 180 mg (diferença média 6,1 pontos na escala). Os resultados foram mais evidentes em mulheres do que em homens, bem como pacientes com menos de 65 anos.
Quando ao risco de recaídas, a maioria aconteceu no início do tratamento. Além disso, foi visto que quando mais alta a dose, maior o tempo sem recaída (placebo: 45 dias; 30 mg: 28 dias; 60 mg: 56 dias; 120 mg: 64 dias; e 180 mg: >85 dias).
A grande maioria dos efeitos colaterais relatados na fase de tratamento duplo-cego foram de intensidade leve (56%) ou moderada (18%). Dez eventos graves ocorreram, em 8 participantes, incluindo dor de cabeça intensa, dor torácica não cardíaca, náusea e depressão grave. Um participante cometeu suicídio e, segundo os pesquisadores, foi devido à doença, e não ao medicamento. Todos os eventos graves foram resolvidos, com exceção do suicídio.
Outras medidas também foram avaliadas, como ECG, avaliação hematológica, avaliação bioquímica e diferentes escalas de depressão. Não houve alterações importantes em nenhum desses parâmetros.
Até o final do estudo, 100 participantes descontinuaram o tratamento, a maioria por ausência de eficácia. Dessa forma, muitos do grupo placebo abandonaram o tratamento (70,3%). Se mantiveram até o final do estudo 32,4% dos pacientes tratados com a menor dose, 41,2% dos tratados com 60 mg, 48,4% dos tratados com 120 mg e 56,2% dos tratados com a maior dose.
—
Referências:
Kim, J. W., Suzuki, K., Kavalali, E. T., & Monteggia, L. M. (2024). Ketamine: Mechanisms and Relevance to Treatment of Depression. Annual review of medicine, 75, 129–143. https://doi.org/10.1146/annurev-med-051322-120608
Johnston, J. N., Kadriu, B., Kraus, C., Henter, I. D., & Zarate, C. A., Jr (2024). Ketamine in neuropsychiatric disorders: an update. Neuropsychopharmacology: official publication of the American College of Neuropsychopharmacology, 49(1), 23–40. https://doi.org/10.1038/s41386-023-01632-1
Cetamina oral de liberação prolongada: uma opção promissora para a depressão resistente – Medscape – 5 de julho de 2024.
Glue, P., Loo, C., Fam, J. et al. Extended-release ketamine tablets for treatment-resistant depression: a randomized placebo-controlled phase 2 trial. Nat Med (2024). https://doi.org/10.1038/s41591-024-03063-x
