A caracterização e o tratamento de alguns subtipos de câncer de mama ainda são grandes desafios na medicina, como visto com o câncer de mama quádruplo negativo – caracterizado pela ausência de receptores de estrógeno, progesterona, HER2 e andrógeno. Esse subtipo apresenta um potencial mais agressivo, e carece de biomarcadores e alvos terapêuticos específicos.
Nesse artigo trouxemos alguns destaques importantes sobre esse subtipo.
As terapias são direcionadas pela presença dos receptores de membrana
Atualmente, os protocolos de tratamento para o câncer de mama dependem predominantemente dos status dos receptores de membrana da célula: receptores de estrógeno (ER), progesterona (PR) e HER2 (receptor-2 do fator de crescimento epidérmico humano). A presença de pelo menos um destes receptores pode direcionar terapias alvo de forma eficaz, como é o caso do Tamoxifeno ou do Herceptin®.
No entanto, cerca de 15% das neoplasias de mama são do subtipo triplo-negativo (TN), representadas por alta taxa de mortalidade, metástases e recidivas. É um subtipo de difícil tratamento e ampla heterogeneidade molecular, e a negatividade para os receptores ER, progesterona PR e HER2 limita o uso de terapias alvo.
Com o objetivo de melhorar o tratamento das pacientes TN e entender melhor esse subtipo tão heterogêneo, há diversas propostas de subclassificação – dentre as quais identifica-se o subconjunto que expressa o receptor de andrógeno.
Câncer de mama mais agressivo na ausência de receptor de andrógeno
Até 40% dos casos de TN apresentam expressão de receptor de andrógeno (AR). A sinalização mediada por AR possui papel chave no desenvolvimento do tecido mamário, e sua ativação estimula o crescimento de células tumorais de forma androgênio-dependente. Nesse sentido, antagonistas de AR como a enzalutamida e a bicalutamida podem promissores em pacientes TN-AR+.
Porém, grande parte dos casos de câncer de mama TN não apresenta expressão de AR – até 90%, dependendo da ancestralidade da paciente.
Logo, além da ausência dos receptores ER / PR / HER2, no câncer de mama subtipo quádruplo negativo (QNBC) também não há expressão do receptor de andrógeno (AR).
Em geral, esse subtipo é pouco sensível aos quimioterápicos convencionais, e não possui tratamento específico (alvo) eficiente, apresentando pior prognóstico. Ainda, suas características moleculares não são completamente compreendidas – uma limitação ao desenvolvimento de terapias alvo.
QNBC: um subtipo distinto, clinicamente relevante, mas pouco explorado
Além dos tumores QNBC apresentarem um curso de doença mais agressivo, o perfil molecular indica uma neoplasia distinta do subtipo TN. Dessa forma, muitos autores sugerem que o QNBC não pode ser apenas identificado com uma subclassificação do câncer de mama TN, mas sim, um subtipo distinto e clinicamente relevante.
Alguns marcadores já foram identificados com maior expressão em QNBC em comparação ao subtipo TN-AR+. É o caso de EGFR, Ki67, CK 5/6 e topoisomerase IIa. Nesse sentido, o uso de algumas drogas terapêuticas já nos chamam atenção, como os inibidores de tirosina quinase (Gefitinibe, Erlotinibe) ou inibidores de topoisomerase.
Outras moléculas de destaque com maior expressão em AR-negativo foram marcadores de vias imunogênicas (como PD-L1, ILR2B, CCR5), além do marcador metabólico celular ASCL4, sugerindo que os inibidores destes alvos podem ser outros candidatos terapêuticos viáveis.
Outro tópico que pode aumentar a complexidade do subtipo QNBC é a ancestralidade.
Já é conhecido que mulheres negras e afro-americanas apresentam maiores taxas de mortalidade por câncer de mama em comparação a mulheres de ancestralidade branca / europeia. Essa disparidade pode ser, em partes, justificada pela maior frequência de subtipos agressivos nessa população – e isso inclui os subtipos TN e QNBC.
Porém, um estudo indicou que mulheres com câncer de mama TN e ascendência afro-americana apresentavam uma tendência maior em perder a expressão de AR. Estas pacientes, dentre todas, foram as que apresentaram pior prognóstico.
E aqui é importante destacar: além do pior prognóstico do próprio subtipo tumoral, estamos falando de um grupo demográfico que é sub-representado em estudos clínicos e conjuntos de dados públicos, o que reduz ainda mais as abordagens terapêuticas.
Perspectivas futuras
Embora a análise molecular informe muito sobre a biologia do tumor, o padrão na prática clínica é a análise imuno-histoquímica. Ao contrário da identificação de ER, PR e HER2, avaliar AR ainda não é preconizado, devido à falta de consenso quanto ao seu valor prognóstico. No entanto, o considerável aumento de dados na literatura sobre os tumores QNBC relevam uma necessidade de padronização nesse sentido.
Atualmente, tumores QNBC seguem ofuscados pelo foco no subtipo TN. Segregar um subtipo de câncer de mama tão heterogêneo como o TN, discriminando as pacientes QNBC, talvez permita uma abordagem mais direcionada, melhores propostas terapêuticas e novos desfechos clínicos.
–
Referências:
Huang M, Wu J, Ling R, Li N. Quadruple negative breast cancer. Breast Cancer. 2020 Jul;27(4):527-533. doi: 10.1007/s12282-020-01047-6. Epub 2020 Jan 14. PMID: 31939077.
Bhattarai S, Saini G, Gogineni K, Aneja R. Quadruple-negative breast cancer: novel implications for a new disease. Breast Cancer Res. 2020 Nov 19;22(1):127. doi: 10.1186/s13058-020-01369-5. PMID: 33213491; PMCID: PMC7678108.
Jinna N, Jovanovic-Talisman T, LaBarge M, Natarajan R, Kittles R, Sistrunk C, Rida P, Seewaldt VL. Racial Disparity in Quadruple Negative Breast Cancer: Aggressive Biology and Potential Therapeutic Targeting and Prevention. Cancers (Basel). 2022 Sep 16;14(18):4484. doi: 10.3390/cancers14184484. PMID: 36139643; PMCID: PMC9497140
Nnorom SO, Wilson LL. Breast Cancer in Black Women: Racial/Ethnic Disparities Affecting Survival. J Womens Health (Larchmt). 2022 Sep;31(9):1255-1261. doi: 10.1089/jwh.2021.0113. Epub 2022 Feb 28. PMID: 35230169.
Hon JD, Singh B, Sahin A, Du G, Wang J, Wang VY, Deng FM, Zhang DY, Monaco ME, Lee P. Breast cancer molecular subtypes: from TNBC to QNBC. Am J Cancer Res. 2016 Sep 1;6(9):1864-1872. PMID: 27725895; PMCID: PMC5043099.
