Mobocertinib: novas perspectivas no tratamento do câncer de pulmão

Câncer de pulmão

O câncer de pulmão é atualmente o terceiro tipo de câncer mais comum ao redor do mundo. Apesar de não ser o mais incidente, possui uma alta taxa de mortalidade: cerca de 18/100.000 casos, colocando-o bem à frente do segundo lugar (o câncer colorretal com cerca de 13.6/100.000).

Um avanço no tratamento

Ao longo da última década, muito se foi descoberto sobre o câncer de pulmão, e atualmente é possível avaliar, diagnosticar e tratar seguindo diversos parâmetros como alterações genéticas e estratificações moleculares.

O subtipo adenocarcinoma em particular, obteve progressos significativos em seu tratamento, e por sua vez na sobrevida de pacientes, uma vez que foram desenvolvidas terapias especificas relacionadas à identificação de receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR), ALK, e o proto-oncogene BRAF.

Diversos estudos realizados ao longo dos anos 2000 demonstraram que pacientes com câncer de pulmão demonstraram bons resultados com inibidores de tirosina quinase como Gefitinibe e Erlotinibe. Foi descoberto ainda que a maioria dos pacientes com doença responsiva para os tratamentos anteriormente citados, possuíam mutações somáticas de sensibilidade no gene EGFR.

Algumas mutações clássicas em EGFR conhecidas, como a troca de ponto único de leucina-858 para arginina (L858R) no exon 21 e deleções variáveis em pelo menos três resíduos de aminoácidos no exon 19. Ainda, inserções de pares de base no exon 20 também são conhecidas e resultam na ativação constitutiva de EGFR. Tais mutações apresentam diferentes taxas de resposta quanto a tratamentos convencionais utilizando Erlotinibe ou Gefitinibe.

Na figura a seguir, mostramos algumas das mais conhecidas mutações em EGFR e seus possíveis desdobramentos no tratamento com inibidores de tirosina quinase:

Neste contexto novos inibidores foram desenvolvidos e testados. Os inibidores de tirosina quinase podem ser divididos em 3 grupos:

• Primeira geração: Gefitinibe e Erlotinibe. São inibidores de ATP reversíveis;
• Segunda geração: Neratinibe, Dacomitinibe e Afatinibe. Realizam interações covalentes irreversíveis a EGFR;
• Terceira geração: Rociletinibe e Osimertinibe. Se ligam covalentemente ao resíduo de cisteína C797 de EGFR e mantêm a seletividade.

Mobocertinibe: uma nova opção terapêutica

O medicamento Mobocertinib é um medicamento de uso oral, que tem como alvo mutações no exon 20 de EGFR. Sua utilização clínica vem sendo avaliada, e em estudos clínicos de fase I e II identificaram que uma dose 160mg seria uma boa dose recomendada de uso.

Os pacientes que utilizaram desta droga apresentaram boa resposta (~43%). O Mobocertinib demonstrou atividade antitumoral em pacientes com diversas variantes de mutação no exon 20 de EGFR. Alguns efeitos adversos encontrados de sua utilização foram diarreia, náusea, erupção cutânea e vômitos.

Com tais resultados os órgãos reguladores dos EUA concederam no dia 15 de setembro de 2021 uma aprovação acelerada para sua utilização.

Ainda que não possua aprovação em demais localidades como na Europa ou no Brasil, a consistência apresentada pelos dados dos estudos realizados foi suficiente para que o FDA nos EUA desse o primeiro passo para sua utilização. Tal qual já visto antes, este posicionamento do FDA pode influenciar diretamente nas decisões do comitê europeu e da Anvisa no Brasil. Sendo assim, abre novas esperanças para o tratamento de pacientes acometidos com câncer de pulmão no país.

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Referências:

RIELY, Gregory J. et al. Activity and Safety of Mobocertinib (TAK-788) in Previously Treated Non–Small Cell Lung Cancer with EGFR Exon 20 Insertion Mutations from a Phase I/II Trial. Cancer Discovery, 2021.

VYSE, Simon; HUANG, Paul H. Targeting EGFR exon 20 insertion mutations in non-small cell lung cancer. Signal transduction and targeted therapy, v. 4, n. 1, p. 1-10, 2019.

FDA grants accelerated approval to mobocertinib for metastatic non-small cell lung cancer with EGFR exon 20 insertion mutations. 2021.